Молекулярные механизмы регуляции взаимодействий трофобласта и NK-клеток

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-15-00021

НазваниеМолекулярные механизмы регуляции взаимодействий трофобласта и NK-клеток

Руководитель Сельков Сергей Алексеевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" , г Санкт-Петербург

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология

Ключевые слова NK-клетки, трофобласт, эндотелий, микровезикулы, MIC-A/B, CD105

Код ГРНТИ76.03.55

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Основная функция естественных киллеров (NK-клетки) – защита от патогенов, инфицированных и трансформированных клеток, реализуется благодаря их цитотоксической функции следующими способами: (i) экзоцитоз гранул, содержащих перфорин, гранзимы и гранулолизин; (ii) взаимодействие FаsL (CD95L) и TRАIL с рецепторами смерти на клетках-мишенях, (iii) секреция цитокинов (TNFα); (iv) антителозависимая цитотоксичность [1-3]. NK-клетки участвуют в физиологических и патологических процессах благодаря продукции цитокинов и контактным взаимодействиям с клетками микроокружения. NK-клетки контролируют межклеточные взаимодействия в зоне маточно-плацентарного контакта во время беременности, включая имплантацию бластоцисты, регулирование инвазии трофобласта, ремоделирование артерий матки и сосудов децидуальной оболочки, формирование сосудистого русла плаценты (ангиогенез) [4-14]. Имеются противоречивые свидетельства как в пользу стимуляции ангиогенеза [15, 16], так и в пользу ингибирования ангиогенеза NK-клетками [17-21]. Несмотря на способность NK-клеток секретировать цитокины IFNγ, TNFα и TGFβ, ингибирующие инвазию трофобласта, NK-клетки могут стимулировать миграцию трофобласта, например за счет IL-1β, IL-6, IL-8, IP-10, LIF [11, 22, 23], ингибировать апоптоз трофобласта [24]. С другой стороны, трофобласт активно влияет на NK-клетки, экспрессируя HLA-G, B7-H1, CD200 и FasL, подавляет цитотоксическую активность NK-клеток [25-28]. Молекулы локуса HLA-G, экспрессируемые трофобластом, способны стимулировать секрецию цитокинов IFNγ, G-CSF, IL-1, IL-6, IL-8 децидуальными NK-клетками [11, 28], снижать секрецию TNFα NK клетками. Среди лигандов NKG2D рецепторов NK-клеток на поверхности эндотелия [29, 30], трофобласта, опухолевых клеток [29, 31], особый интерес представляют молекулы MICA и MICB (MHC class I chain-related protein A/B). Экспрессия MICA/B на цитоплазматической мембране клеток-мишеней вызывает активацию цитотоксической активности NK-клеток [32-34]. Удаление этих лигандов с мембраны путем шеддинга или интернализации позволяет клеткам-мишеням снизить чувствительность к лизису NK клетками. Растворимые формы MICA/B, связываясь с NKG2D рецепторами, ингибируют функции NK-клеток [35]. У беременных женщин отмечают многократное повышение концентраций растворимых MICA/B в плазме крови [29, 36], что играет роль при имплантации эмбриона и поддержании иммунологической толерантности в отношении плода [29, 37]. Удаление MICA/B с мембраны рассматривают в качестве механизма ухода опухолевых клеток от иммунного надзора [38]. Биологический смысл экспрессии MICA/B эндотелием не ясен, нет данных о его вкладе в продукцию растворимых MICA/B, циркулирующих в плазме крови. До настоящего времени не учитывалось влияние на клетки микроокружения микровезикул (МВ - субклеточные структуры размером от 100 до 1000 нм) [39-41], продуцируемых лейкоцитами [41], в том числе NK-клетками. За счет содержащихся в МВ белков, миРНК, месенджеров, они могут регулировать воспаление, коагуляцию, презентацию антигенов, апоптоз, ангиогенез и другие процессы [42-46]. При патологиях уровень лейкоцитарных МВ в плазме крови резко возрастает, поэтому их рассматривают в качестве маркеров заболеваний [40, 47]. Фенотип, состав и функции МВ, образуемых NK-клетками, описаны недостаточно. Ранее показано, что часть МВ, выделенных из периферической крови экспрессируют маркеры NK-клеток: CD45, CD16, CD56. В периферической крови женщин c преэклампсией уровень МВ NK-клеток меньше, чем у здоровых беременных женщин [46]. Установлено, что МВ, образованные NK-клетками экспрессируют CD95 и интенсивность экспрессии возрастает при предварительном культивировании NK-клеток c TNFα [48]. МВ являются весьма перспективным объектом исследования при различных физиологических и патологических процессах. Роль МВ, в том числе продуцируемых NK-клетками, в регуляции функций трофобласта, ангиогенеза, воспаления, иммунного ответа в настоящее время изучены недостаточно. Таким образом, NK-клетки за счет продукции цитокинов, микровезикул, контактных взаимодействий способны регулировать активность клеток микроокружения, в том числе эндотелия и трофобласта. Диапазон такой регуляторной активности NK-клеток начинается от корректировки функций клетки-мишени до ее уничтожения. Например, задача NK-клеток в зоне маточно-плацентарного контакта заключается в контроле инвазиии трофобласта, ее стимуляции или ограничении. При этом необходимо понимать, что и трофобласт (клетки плода) и клетки иммунной системы матери (естественные киллеры), имеют огромный, в буквальном смысле, арсенал для уничтожения друг друга. В случае нарушения сбалансированной системы взаимодействия этих клеток друг с другом существует как минимум два варианта развития событий. Первый реализуется из-за нарушения контролирующей и сдерживающей функции естественных киллеров матери или из-за гиперактивности инвазирующего трофобласта. Результатом является трофобластическая болезнь, когда клетки трофобласта начинают усиленно размножаться и мигрировать и, фактически, вырождаются в опухолевые клетки, активно заселяющие органы и ткани. Нарушение надзорной функции NK-клеток за появлением опухолевых клеток является одной из причин появления злокачественных новообразований. Второй вариант реализуется в случае гиперактивности естественных киллеров и других клеток иммунной системы матери или в случае недостаточной пролиферативной и миграционной функции трофобласта. Результатом является весь спектр таких акушерских патологий, как бесплодие, невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, отслойка плаценты, преэклампсия и другие. В настоящее время превалирует мнение о самостоятельном принятии решения NK-клеткой об уничтожении на основании совокупности ингибирующих и активирующих рецепторов на поверхности мишени. Однако в случае взаимодействия NK-клеток с трофобластом последний способен изменять активность NK-клеток вплоть до отмены собственного цитолиза и инициации апоптоза самой NK-клетки. Экспрессия MICA/B эндотелием и опухолевыми клетками косвенно указывает на потенциальную возможность в определенных ситуациях избегать цитотоксического влияния NK-клеток. Молекулярные механизмы таких взаимоотношений NK-клеток с потенциальными клетками-мишенями являются универсальными, но изучены недостаточно. Изучение взаимодействий NK-клеток и клеток трофобласта позволит выяснить как возможные причины избегания некоторыми опухолями иммунологического надзора, так и установить патогенетические механизмы некоторых акушерских патологий. Поэтому целью исследования является изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе взаимодействий NK-клеток с клетками трофобласта. Для реализации поставленной цели планируется изучить состав микровезикул NK-клеток и выявить вещества в их составе, отвечающие за передачу сигнала клеткам трофобласта; изучить влияние трофобласта на дифференцировку NK-клеток. Планируется создать новую панель моноклональных антител (МКАТ) к MICA/B человека и изучить влияние МКАТ против разных эпитопов CD105, MICA/B, а также рекомбинантных молекул MIC A/B на цитотоксичность NK-клеток против трофобласта и других клеток-мишеней.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Валентина Михайлова, Евгения Хохлова, Полина Гребенкина, Зейна Салум, Игорь Николаенко, Ксения Маркова, Алина Давыдова, Сергей Сельков, Дмитрий Соколов NK-92 cells change their phenotype and function when cocultured with IL-15, IL-18 and trophoblast cells. Immunobiology, Volume 226, Issue 5,152125 (год публикации - 2021)
10.1016/j.imbio.2021.152125

2. Тыщук Е.В., Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Естественные киллеры: происхождение, фенотип, функции. Медицинская Иммунология, Т. 23, № 6, стр. 1207-1228 (год публикации - 2021)
10.15789/1563-0625-NKC-2330

3. Михайлова В.А., Гребенкина П.В., Тыщук Е.В., Давыдова А.А., Загайнова В.А., Коган И.Ю., Соколов Д.И., Сельков С.А. Phenotypic profile of peripheral blood NK cells under culturing with trophoblast cells and IL-15 and il-18 cytokines. Medical Immunology (Russia), Vol. 23, N6, pp. 1387-1392 (год публикации - 2021)
10.15789/1563-0625-PPO-2403

4. Столбовая А.Ю., Смирнов И.В., Самойлович М.П. Cтресс-индуцированные молекулы MICA и MICB в онкологии Медицинская иммунология, №24, том 3, с.433-454 (год публикации - 2022)
10.15789/1563-0625-SIM-2480

5. Баженов Д.О., Михайлова В.А., Фураева К.Л., Вязьмина Л.П., Соколов Д.И., Сельков С.А. Role of Cytokines in Maintaining the Dynamics of Cell-Cell Interaction between Natural Killer Cells and Trophoblast Cells Bulletin of Experimental Biology and Medicine, №172, том 5, с.622-631 (год публикации - 2021)
10.1007/s10517-022-05444-z

6. Михайлова, В.; Гребенкина, П.; Хохлова, Е.; Давыдова, А.; Саллум, З.; Тищук, Е.; Загайнова, В.; Маркова, К.; Коган, И.; Сельков, С.; Соколов, Д. Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in the Context of NK Cell–Trophoblast Interactions International Journal of Molecular Sciences, №23, с.2387 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23042387

7. Михайлова В.А., Давыдова А.А., Баженов Д.О., Ковалева А.А., Загайнова В.А., Коган И.Ю., Беспалова О.Н., Гзгзян А.М., Соколов Д.И., Сельков С.А. Модуляция внутривенными иммуноглобулинами взаимодействия NK-клеток и трофобласта Акушерство и Гинекология, №6, С.105-113 (год публикации - 2022)
10.18565/aig.2022.6.105-113

8. Соколов Д, Горшкова А, Маркова К, Милютина Ю, Пятыгина К, Зементова М, Кореневский А, Михайлова В, Сельков С. Natural Killer Cell Derived Microvesicles Affect the Function of Trophoblast Cells. Membranes, 13(2), 213 (год публикации - 2023)
10.3390/membranes13020213

9. Милютина Ю.П., Кореневский А.В., Васильева В.В., Бочковский С.К., Ищенко А.М., Симбирцев А.С., Соколов Д.И., Сельков С.А. Caspase Activation in Trophoblast Cells after Interacting with Microparticles Produced by Natural Killer Cells in vitro. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 58, 1834–1846 (год публикации - 2023)
10.1134/S002209302206014X

10. Гребенкина П.В., Михайлова В.А., Ошколова А.А., Вершинина С.О., Духинова М.С., Баженов Д.О., Сельков С.А., Соколов Д.И. Децидуальные естественные киллеры и клетки трофобласта: клеточные, гуморальные и молекулярные механизмы взаимодействия Медицинская иммунология, 2022;24(6):1085-1108 (год публикации - 2022)
10.15789/1563-0625-DNK-2540

11. Столбовая А.Ю., Смирнов И.В. Mutation hot spots in MICA/MICB extracellular domains Medical Immunology (Russia), 25(3):483-488 (год публикации - 2023)
10.15789/1563-0625-MHS-2680

12. Маркова К., Михайлова В., Милютина Ю., Кореневский А., Сироцкая А., Родыгина В., Тышчук Е., Гребенкина П., Симбирцев А., Сельков С., Соколов Д. Effects of Microvesicles Derived from NK Cells Stimulated with IL-1β on the Phenotype and Functional Activity of Endothelial Cells International Journal of Molecular Sciences, №22, том 24, с.13663 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms222413663

Публикации