Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-75-10158

НазваниеФармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела

Руководитель Лядов Владимир Константинович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №50 - Конкурс 2020 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова саркопения, состав тела, фармакокинетика, рак толстой кишки, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, персонализированный подход

Код ГРНТИ76.29.49

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Опухоли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): желудка, поджелудочной железы, печени, толстой кишки - являются важной медико-социальной проблемой. На них приходится немногим более 20% всех случаев заболеваемости, но более 30% всех летальных исходов от онкологических заболеваний в мире и России. Важной причиной неблагоприятных исходов лечения служит высокий показатель запущенности. Так, в 2017 г. в нашей стране местно-распространенные и метастатические формы опухолей ЖКТ (III-IV стадии) выявлялись в диапазоне от 48% для рака прямой кишки до 86% для опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков, что в абсолютных цифрах составляет около 100 тысяч вновь заболевших пациентов ежегодно. Кроме того, заболеваемость раком толстой кишки стремительно растет. Важнейшим компонентом комбинированного лечения опухолей желудочно-кишечного тракта является цитотоксическая лекарственная терапия, проведение которой показано большинству пациентов указанной группы. В настоящее время разработаны и рекомендованы к применению в клинической практике схемы, включающие комбинации от 2 до 4 химиотерапевтических препаратов. У большинства пациентов во время проведения терапии развиваются побочные токсические реакции, нередко требующие уменьшения дозировок лекарств (дозолимитирующая токсичность) или их отмены, а также способные привести к летальному исходу. Особое значение в условиях роста заболеваемости и дефицита ресурсов имеет стоимость лечения осложнений и побочных эффектов химиотерапии, которая часто не уступает стоимости собственно противоопухолевого лечения. Это требует разработки новых подходов по предупреждению развитию осложнений цитотоксической терапии . В настоящее время общепринятым способом дозирования цитотоксических агентов является подбор дозировки на основании площади поверхности тела пациента (BSA), которая рассчитывается по специальной формуле с учетом роста и веса больного. Однако современные исследования демонстрируют, что онкологические пациенты с идентичными показателями массы тела, поверхности тела или индекса массы тела часто имеют принципиально различный объем распределения препаратов, что не позволяет эффективно прогнозировать результат лечения и развитие токсических реакций. Инновационным, однако недостаточно изученным на сегодняшний день способом подбора доз препаратов является пересчет дозировок на так называемую “тощую” (безжировую) массу мягких тканей тела, которая максимально приближена к объему распределения препаратов и, следовательно, позволяет точнее прогнозировать результат лечения. Показано, что более чем у половины пациентов с распространенными опухолями ЖКТ на момент начала лечения выявляется саркопения, или истощение скелетной мускулатуры, что объясняется сочетанием алиментарного дефицита и перестройки метаболизма пациента на фоне выделения опухолевыми клетками провоспалительных цитокинов. Феномен саркопении в настоящее время считается ведущим компонентом синдрома раковой кахексии, и легко выявляется при анализе компьютерных томограмм. Было показано, что коэффициент корреляции между площадью скелетной мускулатуры пациента на уровне 3 поясничного позвонка и общим содержанием мышечной ткани в организме превышает 90%. Благодаря этому используемая для диагностики и стадирования рака компьютерная томография позволяет определять безжировую, или “тощую” массу мягких тканей пациента и, следовательно, прогнозировать объем распределения гидрофильных лекарственных препаратов, включая цитостатики. Также клиническое значение имеют объем жировой ткани (для липофильных лекарств) и феномен миостеатоза, или накопления жировой ткани в скелетных мышцах. Как пример, при раке легкого и опухолях молочной железы показано, что именно у пациентов с дефицитом скелетной мускулатуры и, следовательно, наиболее высокой концентрацией лекарств чаще всего развивается выраженная токсичность. Ожирение и миостеатоз также повышают вероятность развития токсических реакций и способствуют снижению выживаемости. Потребность в индивидуальном прогнозировании развития токсичности особенно высока при опухолях ЖКТ в связи с ростом заболеваемости и частым применением комбинированных высокотоксичных схем лечения. Однако именно у этих пациентов до сих пор остаются неизученными корреляция между выраженностью саркопении, концентрацией цитотоксических препаратов в крови и токсичностью, что не позволяет предотвращать развитие осложнений. Схожая ситуация отмечается в области фармакогенетических подходов к прогнозированию индивидуальной переносимости цитостатических препаратов. В ряде исследований обнаружены некоторые генетические перестройки, включая однонуклеотидные полиморфизмы, являющиеся предикторами низкой эффективности или, напротив, высокой токсичности лекарств, которые используются при лечении опухолей ЖКТ, включая препараты платины, иринотекан, 5-фторурацил и некоторые другие. Однако интегрированность результатов этих исследований в клиническую практику остается минимальной, в том числе в связи с недостатком крупных трансляционных исследований в этой области и отсутствием подходов к применению этих данных на фоне комбинированных схем цитостатиков. Основная цель проекта: разработать на основе комбинированного фармакокинетического и фармакогенетического подхода прогностическую шкалу развитию дозолимитирующих токсических реакций при цитотоксическом лечении распространенных форм опухолей ЖКТ. В рамках проекта будет проведено проспективное клиническое исследование. В первую очередь будет установлена распространенность саркопении, висцерального ожирения, миостеатоза в популяции пациентов с распространенными (IV стадия) опухолями желудка, поджелудочной железы, желчных протоков, толстой кишки. После определения равновесной концентрации цитостатических препаратов будет изучена взаимосвязь данного показателя с тощей массой мягких тканей пациентов и развитием дозолимитирующих токсических реакций, а также относительной интенсивностью полученных пациентами дозировок препаратов. Далее планируется оценка связи фармакогенетических предикторов развития осложнений (в частности, варианты гена ERCC1 для препаратов на основе платины, гена дигидропиримидин дегидрогеназы (DPYD) для 5-фторурацила, гена глюкуронозилтрансферазы UDP1A1 для иринотекана) и тяжелых токсических реакций при проведении многокомпонентного лекарственного лечения. Предложенный сочетанный подход к изучению токсичности и эффективности цитостатиков на основе анализа состава тела пациентов, фармакокинетических и фармакогенетических биомаркеров позволит разработать оригинальную прогностическую шкалу для индивидуального прогнозирования риска развития дозолимитирующих токсических реакций у пациентов, страдающих распространенными формами опухолей ЖКТ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ