Роль NO-ергической системы в формировании противодиабетического и нейропротекторного действия лекарственных средств с инкретиновой активностью

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-75-10013

НазваниеРоль NO-ергической системы в формировании противодиабетического и нейропротекторного действия лекарственных средств с инкретиновой активностью

Руководитель Куркин Денис Владимирович, Доктор фармацевтических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Волгоградская обл

Конкурс №50 - Конкурс 2020 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина

Ключевые слова Сахарный диабет, инкретиномиметики, оксид азота, NO-синтазы, воспаление, нейропротекторные эффекты, эндотелиальная дисфункция

Код ГРНТИ76.31.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сахарный диабет и особенно его осложнения в настоящее время являются огромной медико-социальной проблемой, поскольку частота их возникновения повышается темпами, которые трудно спрогнозировать и практически невозможно замедлить [Дедов И.И., 2016]. Препаратов, эффективно компенсирующих гипергликемию при сахарном диабете достаточно много, но все они имеют значительные недостатки основными из которых являются – повышение риска развития гипогликемии и сердечно-сосудистых осложнений, неудобная лекарственная форма и/или высокая стоимость лечения. Механизм гипогликемического действия многих противодиабетических препаратов также требует уточнения [Дедов И.И., 2017]. В последние годы значительное внимание привлекают препараты, влияющие на систему инкретинов. Инкретины играют важную роль в углеводном обмене: увеличивают глюкозозависимую выработку инсулина, снижают потребление пищи и массу тела, а также предупреждают апоптоз бета-клеток поджелудочной железы и обладают дополнительными, положительными свойствами, в частности эндотелио- и нейропротективными. Согласно клиническим рекомендациям по лечению СД от 2017 года, лекарственным средствам с инкретиновой активностью (агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1Р) и ингибиторам дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)) наряду с метформином отдается приоритет при монотерапии СД 2 типа в дебюте заболевания [Дедов И.И., 2017]. Агонисты ГПП-1Р обладают высокой эффективностью и безопасностью, однако высокая стоимость и необходимость парентерального введения агонистов ГПП-1Р делает их малодоступными для большинства больных, а ингибиторы ДПП-4 обладают меньшей эффективностью. В настоящее время ведется поиск соединений, которые увеличивают уровень эндогенных инкретинов посредством активации ряда рецепторов на энтероэндокринных клетках кишечника. Одним из таких рецепторов является GPR119, который помимо L- и K-клеток тонкого и толстого кишечника присутствует на β-клетках поджелудочной железы. При активации данного рецептора повышается базальная секреция инкретинов стимулированная поступлением глюкозы, а при повышении уровня гликемии также увеличивается секреция инсулина. На протяжении последних 10 лет многими фармацевтическими компаниями разрабатываются средства для лечения СД 2 типа на основе агонистов рецептора GPR119. К настоящему времени 10 соединений дошли до I и II фазы клинических испытаний [Ritter K., 2016]. Таким образом, молекулярные механизмы функционирования системы инкретинов частично раскрыты, однако есть вопросы, на которые в настоящее время ответы не найдены. К примеру, известно, что NO-ергическая система принимает ключевое участие в развитии сахарного диабета 2 типа и его осложнений, ожирения и метаболического синдрома [Sansbury B.E., 2014; Pitocco D., 2010]. Однако остается нераскрытым участие системы оксида азота в формировании противодиабетического действия инкретиномиметиков, которые замедляют прогрессирование сахарного диабета 2 типа, формирование его сосудистых осложнений и развитие ожирения. Молекула оксида азота выступает передатчиком многих меж- и внутриклеточных сигналов. Нарушения в функционировании NO-ергической системы сопровождают возникновение и развитие многих заболеваний, в том числе сахарного диабета и его осложнений: снижение секреции эндотелиальной NO при формировании эндотелиальной дисфункции ведет к развитию сосудистых осложнений сахарного диабета [Sena C.M., 2013], а гиперпродукция оксида азота иммунными клетками с развитием хронического воспаления ведет к панкрео-, нейро-, кардио- и нефропатиям [Pautz A., 2010]. Установлено, что активация эндотелиальной NO-синтазы может уменьшать сосудистые осложнения сахарного диабета [Sharma A., 2015], а подавление активности индуцибельной NO-синтазы является перспективным направлением нейропротекции, предупреждения нейропатии и нейродегенеративных заболеваний, связанных с СД [Sil S., 2017]. Накопленные данные дают основание предполагать участие оксида азота в реализации противодиабетических эффектов инкретиномиметиков: опубликованы работы, показывающие влияние NO-ергической системы на метаболизм глюкозы [Sansbury B.E., 2014; McConell G.K., 2012] и формирование осложнений СД [Pitocco D., 2010; Sena C.M., 2013], а также влияние системы инкретинов на некоторые компоненты NO-ергической системы (протективное влияние на эндотелий [Eriksson L., 2015; Krasner N.M., 2014] противовоспалительное влияние на макрофагальную систему [Darsalia V., 2014; Shiraishi D., 2012]). Выяснение роли NO-ергической системы в формировании противодиабетических эффектов инкретиномиметиков позволит раскрыть новую стратегию поиска путей повышения эффективности терапии и снижения тяжести осложнений сахарного диабета препаратами с инкретиновой активностью посредством модуляции NO-ергической системы.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ