Длинные некодирующие РНК и микроРНК и их взаимодействие при раке молочной железы

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-75-00126

НазваниеДлинные некодирующие РНК и микроРНК и их взаимодействие при раке молочной железы

Руководитель Филиппова Елена Александровна, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии" , г Москва

Конкурс №49 - Конкурс 2020 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова рак молочной железы, экспрессия генов, длинные некодирующие РНК, микроРНК, конкурентные эндогенные РНК, метилирование CpG-островков, лимфатические и отдалённые метастазы

Код ГРНТИ34.15.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Рак молочной железы (РМЖ) – самый распространенный у женщин вид рака, он составляет 1/10 от всех злокачественных опухолей и считается наиболее частой причиной смерти женщин от онкологических заболеваний. Ежегодно в мире регистрируют 1.6 млн случаев РМЖ, в России в 2016 г. выявлено более 63000 новых. Кроме того, в последние годы наблюдается тенденция к омоложению РМЖ. Так, средний возраст женщин с диагнозом РМЖ составляет 53 года, тогда как 10 лет назад он составлял 65 лет. Изучение фундаментальных молекулярных механизмов патогенеза РМЖ и скрининг новых высоко чувствительных молекулярно-генетических и эпигенетических маркеров РМЖ крайне актуален и обещает прорыв в разработке новых более эффективных подходов к диагностике и лечению больных РМЖ женщин. Менее двадцати лет прошло с момента выделения микроРНК (миРНК) как нового класса РНК, системно вовлеченных в регуляцию до половины генов, кодирующих белки. Открытие в последнее десятилетие новых длинных некодирующих РНК и кольцевых РНК представляется не менее значимым, чем обнаружение регуляторной функции самих миРНК, для которых доказана критичная роль в регуляции генов и сигнальных путей в опухолях и при других (более 300) полигенных заболеваниях. Любопытно отметить, что число обнаруженных к настоящему времени длинных нкРНК (днРНК) составило более 100 тыс., что в 10 раз больше, чем генов, кодирующих белки и прибл. в 30 раз больше, чем «мастер-регуляторов» миРНК. Возможно, днРНК, столь широко представленные у человека тем более вовлечены в регуляцию разнообразных процессов и, возможно, наиболее динамичным образом? Роль длинных нкРНК как конкурентных эндогенных РНК (ceRNA), конкурирующих с мРНК за связывание миРНК, широко исследуется в опухолях. Интерес международного научного сообщества к изучению влияния днРНК на миРНК нарастает по экспоненте, в частности при РМЖ за 5 лет опубликовано 280 работ по регуляторным взаимодействиям миРНК и днРНК, а только за 2019 г – более 100 работ. Цель Проекта - идентификация новых взаимодействующих днРНК и миРНК, участвующих в патогенезе РМЖ, и изучение функции днРНК как конкурентной эндогенной РНК. Нами ранее открыто 2 десятка миРНК, аберрантно метилируемых при РМЖ. В данном проекте поставлена задача скринировать днРНК, участвующие в связывании 10 идентифицированных нами миРНК (miR-124, miR-125b, miR-127, miR-132, miR-137, miR-191, miR-193а, miR-212, miR-203a, miR-375), вовлеченных в патогенез РМЖ. Оказалось, что из отобранных в исследование 10 миРНК только для 3 миРНК (miR-124, miR-125b, miR-137) опубликованы данные по взаимодействующим с ними днРНК при РМЖ (PubMed, 03.03.2020). Данные по днРНК для остальных 7 значимых для РМЖ миРНК из нашего списка на сегодня полностью отсутствуют, что подчёркивает новизну ожидаемых результатов. Причём, литературный скрининг и данные биоинформатики показывают, что эти 7 миРНК также могут быть вовлечены в связывание с днРНК. В Задачи Проекта входит биоинформатический анализ предсказательных баз данных (StarBase, spongeScan, regrna2), а также баз данных, включающих данные по экспрессии этих генов, полученных другими исследователями на чипах и методом секвенирование нового поколения, NGS, как The Cancer Genome Atlas (TCGA). Для идентификации взаимодействующих днРНК и миРНК планируется изучение экспрессии предварительно отобранных миРНК и днРНК на представительной выборке из 40 клинических образцов РМЖ. Ещё одной задачей проекта явится скрининг гиперметилированных генов днРНК и миРНК в опухолях молочной железы, что позволит предложить новые более эффективные диагностические и прогностические маркеры для скрининга больных этим смертельным заболеванием и новые потенциальные мишени для терапии РМЖ. На расширенной выборке (более 90) образцов РМЖ будет изучена связь метилирования группы миРНК и днРНК с показателями прогрессии РМЖ, включая клиническую стадию, потерю дифференцировки, метастазирование, а также с иммуно-гистохимическими показателями образцов, и с показателем без-рецидивной выживаемости больных. Более актуальными для фундаментальной медицины становятся исследования эпигенетических механизмов регуляции генов с участием нкРНК, поэтому будет определена роль метилирования отобранных генов миРНК и днРНК в регуляции экспрессии этих генов. Результаты исследований экспрессии и метилирования наборов новых генов ускорят выявление новых маркеров и мишеней для своевременной диагностики, прогноза рецидивов и для разработки новых подходов к терапии РМЖ. Таким образом, предлагаемые исследования эпигенетических регуляторных механизмов, включая конкурентные эндогенные РНК и ДНК-метилирование, и определение их роли в патогенезе и метастазировании РМЖ имеют высокую научную значимость, содержат инновационные методологии и актуальны для практической медицины.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Филиппова Е. А., Пронина И. В., Бурденный А.М., Казубская Т. П., Логинов В. И., Брага Э. А. Профиль экспрессии группы генов и микроРНК при раке молочной железы: связь с прогрессией и иммуногистохимическим статусом опухоли Генетика (год публикации - 2021)

2. Филиппова Е.А, Пронина И.В., Лукина С.С., Казубская Т.П., Брага Э.А., Бурденный А.М., Логинов В.И. Связь уровня метилирования генов микроРНК с уровнем их экспрессии и с патоморфологическими характеристиками рака молочной железы БЮЛЛЕТЕНЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЫ (год публикации - 2021)

3. Elena A. Filippova , Marina V. Fridman, Alexey M. Burdennyy, Vitaly I. Loginov, Irina V. Pronina, Svetlana S. Lukina, Alexey A. Dmitriev, Eleonora A. Braga Long Noncoding RNA GAS5 in Breast Cancer: Epigenetic Mechanisms and Biological Functions International Journal of Molecular Sciences, 22(13), 6810 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22136810

4. E. Filippova, S. Lukina, A. Burdennyy, I. Pronina, T. Kazubskaya, E. Braga, V. Loginov Methylation role of lncRNAs in breast cancer pathogenesis FEBS Open Bio, Volume 11 Supplement 1 (год публикации - 2021)
10.1002/2211-5463.13205

5. Филиппова Е.А., Бурденный А.М., Лукина С.С., Иванова Н.А., Пронина И.В., Казубская Т.П., Брага Э.А., Логинов В.И. Изменение уровня метилирования группы генов микроРНК как фактора развития и прогрессии рака молочной железы ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ, Том:65, Номер:3, С:4-11 (год публикации - 2021)
10.25557/0031-2991.2021.03.4-11

6. Селезнева Алена Д.,Филиппова Е.А., Селезнева Анна Д., Лукина С.С., Пронина И.В., Иванова Н.А., Казубская Т.П., Бурдённый А.М., Брага Э.А., Логинов В.И. Гиперметилирование группы генов длинных некодирующих РНК в развитии и прогрессии рака молочной железы БЮЛЛЕТЕНЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЫ (год публикации - 2022)

7. Филиппова Е.А., Лукина С.С., Бурдённый А.М., Пронина И.В., Иванова Н.А., Логинов В.И., Казубская Т.П., Брага Э.А. Роль новых онкогенных и супрессорных длинных некодирующих РНК в патогенезе рака молочной железы МАТЕРИАЛЫ XXVII ВСЕРОССИЙСКОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ. ЛАБОРАТОРНАЯ МЕДИЦИНА: ВКЛАД В БОРЬБУ С ПАНДЕМИЕЙ, стр.136 (год публикации - 2022)

8. Филиппова Е.А., Пронина И.В., Логинов В.И., Бурдённый А.М., Лукина С.С., Казубская Т.П., Брага Э.А. ДЛИННЫЕ НЕКОДИРУЮЩИЕ РНК И МИКРОРНК, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ МАТЕРИАЛЫ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИХ КОНФЕРЕНЦИЙ В РАМКАХ VII РОССИЙСКОГО КОНГРЕССА ЛАБОРАТОРНОЙ МЕДИЦИНЫ (РКЛМ 2021), стр. 70-71 (год публикации - 2021)

9. Филиппова Е.А., Лукина С. С., Бурденный А.М., Пронина И.В., Иванова Н. А., Казубская Т. П., Логинов В. И., Брага Э. А., Кушлинский Н. Е. Гиперметилированные гены длинных некодирующих РНК в опухолях рака молочной железы; связь с клиникоморфологичекими параметрами опухоли УСПЕХИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ОНКОЛОГИИ, №4, Т.8,с. 32-33 (Приложение) (год публикации - 2021)

Публикации