Аллель-специфичная доступность хроматина и генетические детерминанты патологий

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-74-10075

НазваниеАллель-специфичная доступность хроматина и генетические детерминанты патологий

Руководитель Кулаковский Иван Владимирович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт белка Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №50 - Конкурс 2020 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-207 - Системная биология; биоинформатика

Ключевые слова аллель-специфичность, однонуклеотидные варианты, однонуклеотидные полиморфизмы, доступность хроматина, регуляция экспрессии гена, генетические детерминанты, DNase-Seq, ChIP-Seq

Код ГРНТИ34.03.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Ткань- и время-специфичная экспрессия генов на уровне транскрипции у высших эукариот обеспечивается регуляторными белками - факторами транскрипции (транскрипционными факторами, ТФ), специфически связывающими характерные участки ДНК - сайты связывания ТФ - в регуляторных районах генов (промоторах и энхансерах). Знание точного положения регуляторных областей и их структуры с точки зрения положения сайтов связывания ТФ позволяет решать множество задач, в частности, проводить функциональную аннотацию индивидуальных вариантов генома и последующую оценку риска патологий для носителей таких вариантов. Одним из характерных свойств активных регуляторных районов является доступность хроматина для фрагментации с помощью эндонуклеаз либо для транспозиций. Это свойство используют такие методы, как DNase-Seq и ATAC-Seq, позволяющие оценить активность регуляторных областей с точки зрения доступности хроматина. Однако, этими методами можно получить лишь примерную карту регуляторных областей и участков связывания белков-регуляторов. Для определения точного положения сайтов и конкретных белков-регуляторов привлекают косвенные методы анализа in silico либо другие экспериментальные методы, в частности, на основе иммунопреципитации хроматина с последующим секвенированием (ChIP-Seq). В партнерской базе данных GTRD (http://gtrd.biouml.org) из публичных источников систематически собраны результаты нескольких тысяч экспериментов ChIP-Seq и DNase-Seq для различных типов клеток человека, как иммортализованных клеточных линий, так и образцов тканей. В ходе предыдущего проекта, поддержанного грантом РФФИ 18-34-20024, мы успешно провели систематическую идентификацию участков зависимого от аллельного варианта (т.е. аллель-специфичного) связывания различных факторов транскрипции человека in vivo на основе результатов нескольких тысяч экспериментов, проанализированных в рамках единого биоинформатического подхода. Мы обнаружили множество случаев координированного аллель-специфичного связывания факторов транскрипции, что предположительно объясняется аллель-специфичной доступностью хроматина. Однако, существующие базы данных по аллель-специфичной доступности хроматина покрывают не более 5-10% из более чем 100 тысяч позиций генома, в которых мы достоверно выявили аллель-специфичное связывание ТФ. Отсутствие прямых данных о доступности хроматина в общем осложняет интерпретацию наблюдаемых эффектов и, в частности, ограничивает применение методов машинного обучения для предсказания аллель-специфичности связывания ТФ по доступности хроматина и обратно. В ходе предлагаемого проекта на основе данных БД GTRD будет построена наиболее полная база данных по аллель-специфичной доступности хроматина. Для различных клеточных типов и ТФ будет оценена согласованность между аллель-специфичным связыванием и аллель-специфичной доступностью. Будут выявлены каузальные варианты – потенциальные драйверы изменений доступности хроматина, действующие через связывание ТФ-"пионеров" (способных связывать закрытый хроматин и привлекать комплексы ремоделирования). Наиболее значимые регуляторные варианты, существенно ассоциированные со сложными патологиями и потенциально оказывающие аллель-специфичный эффект на экспрессию гена, будут верифицированы экспериментально. Наконец, на основе машинного обучения будет предложен метод предсказания аллель-специфичного связывания ТФ по аллель-специфичной доступности хроматина, что позволит в ряде случаев предсказывать ключевые варианты при отсутствии прямых экспериментальных данных для изучаемого клеточного типа или ТФ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Колмыков С., Евшин И., Куляшов М., Шарипов Р., Кондрахин Ю., Макеев В.Ю., Кулаковский И.В., Кель А., Колпаков Ф. GTRD: an integrated view of transcription regulation Nucleic Acids Res, 49, D1, D104-D111 (год публикации - 2021)
10.1093/nar/gkaa1057

2. Сети С., Воронцов И.Е., Кулаковский И.В., Гринавей С., Вильямс Дж., Макеев В.Ю., Браун С.Д.М., Симон М.М., Маллон А.-М. A holistic view of mouse enhancer architectures reveals analogous pleiotropic effects and correlation with human disease BMC Genomics, 21, 754 (год публикации - 2020)
10.1186/s12864-020-07109-5

3. Абрамов С., Бойцов А., Быкова Д., Пензар Д., Евшин И., Колмыков С.К., Фридман М.В., Фаворов А.В., Воронцов И.Е., Баулин Е., Колпаков Ф., Макеев В.Ю., Кулаковский И.В. Landscape of allele-specific transcription factor binding in the human genome Nature Communications, 2751 (год публикации - 2021)
10.1038/s41467-021-23007-0

4. Шалыбкова А., Михайлова Д.С., Кулакосвкий И.В., Фарахнурова Л.И., Баулин Е.Ф. Annotation of the local context of the RNA secondary structure improves the classification and prediction of A-minors RNA, rna.078535.120 (год публикации - 2021)
10.1261/rna.078535.120

5. Койпер М., Бонелло Ж., Фернандез-Брейс Ж.Т., Бухер Ф., Фучик М.Е., Годе П., Кулаковский И.В., Ликата Л., Лоджи К., Ловеринг Р.К., Макеев В.Ю., Орхард С., Панни С., Перфетто Л., Сант Д., Шульц С., Веркрусс С., Зербино Д., Лагрид А. The Gene Regulation Knowledge Commons: The action area of GREEKC Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Regulatory Mechanisms, 1865, 194768 (год публикации - 2021)
10.1016/j.bbagrm.2021.194768

6. Бойцов А., Абрамов С., Аюшеева А.Ж., Касьянова А.М., Баулин Е., Кузнецов И.А., Аульченко Ю.С., Колмыков С., Евшин И., Колпаков Ф., Воронцов И.Е., Макеев В.Ю., Кулаковский И.В. ANANASTRA: annotation and enrichment analysis of allele-specific transcription factor binding at SNPs Nucleic Acids Research, gkac262 (год публикации - 2022)
10.1093/nar/gkac262

7. Бойцов А., Абрамов С., Макеев В.Ю., Кулаковский И.В. Positional weight matrices have sufficient prediction power for analysis of noncoding variants F1000Research, 11:33 (год публикации - 2022)
10.12688/f1000research.75471.3

Публикации