Экспериментальное междисциплинарное исследование патофизиологических и молекулярно-генетических механизмов развития когнитивных и депрессивных расстройств после фокальной ишемии мозга: роль дистантного повреждения гиппокампа

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-65-47029

НазваниеЭкспериментальное междисциплинарное исследование патофизиологических и молекулярно-генетических механизмов развития когнитивных и депрессивных расстройств после фокальной ишемии мозга: роль дистантного повреждения гиппокампа

Руководитель Гуляева Наталия Валерьевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук , г Москва

Конкурс №47 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации (междисциплинарные проекты)»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова гиппокамп, фокальное повреждение мозга, инсульт, моделирование, стресс, глюкокортикоиды, нейровоспаление, когнитивные нарушения, депрессивные расстройства, дифференциальная экспрессия генов, РНК-секвенирование

Код ГРНТИ76.03.53

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Когнитивные нарушения и психиатрические расстройства, сопровождающие ишемические повреждения мозга, представляют значимую медицинскую и социальную проблему. Как минимум половина пациентов, перенесших инсульт, демонстрирует симптомы депрессии. Острые нарушения мозгового кровообращения также могут приводить к ослаблению когнитивных функций и деменции: после болезни Альцгеймера они являются второй по частоте причиной когнитивных расстройств. На основании данных экспериментальных, в том числе и собственных, исследований, а также клинических наблюдений, нами была сформулирована гипотеза, связывающая постинсультные нарушения когнитивной и эмоциональной сферы, часто коморбидные, в первую очередь, с дистантным кортикоид-зависимым повреждением гиппокампа (Gulyaeva, 2018-2019; DOI 10.1007/s11064-018-2662-0, 10.1134/S0006297919110087). Эта гипотеза предполагает, что при инсульте, избыток кортикоидных гормонов, обусловленный активацией гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС), взаимодействует с кортикостероидными рецепторами, плотность которых особенно высока в гиппокампе, вызывая активацию микроглии, развитие нейровоспаления и дегенерацию нейронов этой структуры. Сформулированная нами новая концепция впервые дает методологическую основу, базирующуюся на определении степени активации ГГАС, для разработки способов оценки риска постинсультных нарушений когнитивной и эмоциональной сферы, а также способов предотвращения этих нарушений. В клинике инсульта основные усилия направлены на лечение непосредственного повреждения мозга (в т.ч. ограничение зоны инфаркта) и ограничение/предотвращение развития неврологического дефицита. При этом остаются без внимания вопросы дистантного повреждения гиппокампа, а именно оно может лежать в основе отдаленных нарушений когнитивной и эмоциональной сферы. В данном проекте на моделях инсульта у грызунов предполагается исследовать на молекулярном, клеточном и геномном уровне роль избытка глюкокортикоидов в развитии дистантного повреждения гиппокампа (в первую очередь процессов нейровоспаления) и отсроченных нарушений поведения, включая развитие когнитивных и депрессивноподобных нарушений. В дизайне эксперимента будет использовано три различных экспериментальных варианта проверки концепции. В первом варианте будет проведено сравнение двух моделей фокальной ишемии мозга (окклюзии среднемозговой артерии, MCAO), сходных по развитию неврологического дефицита и первичному повреждению, но различающихся по выраженности сопутствующих гиперкортикостеронемии, повышению связывания кортикостерона и активации нейровоспаления в гиппокампе. Во втором варианте будет проведено исследование развития повреждения гиппокампа при реализации модели фокальной ишемии с меньшей выраженностью описанных выше ответов на фоне применения хронической гиперкортикостеронемии, а в третьем варианте – на модели с более выраженной активацией глюкокортикоидной сигнализации на фоне хронического снижения активности кортикостерона антагонистами его рецепторов. Полногеномный анализ экспрессии и идентификация дифференциально экспрессирующихся и альтернативно сплайсирующихся генов будет проводиться в гиппокампе животных в ранние и отдаленные сроки после обоих моделирующих фокальное ишемическое повреждение мозга воздействий в условиях всех трех экспериментальных ситуаций. Такое исследование будет также проведено в гиппокампе нормальных животных после экспериментальной активации нейровоспаления разной выраженности, как отдельно, так и совместно с изменением (повышением или снижением) глюкокортикоидной активности. Эти исследования позволят установить роль ассоциированных с ишемическими повреждениями повышенных уровней глюкокортикоидов и маркеров нейровоспаления в изменении экспрессии генов, а также острых клеточных и отсроченных поведенческих и нейроэндокринных эффектах, включающих и индивидуальные различия по стресс-реактивности. Использование баз данных генной онтологии при анализе этих результатов позволит оценить связь изменений экспрессии анализируемых генов с определенными типами клеток и клеточными компонентами, а также осуществляемыми молекулярными функциями и биологическими процессами. Такая подробная экспериментальная проработка важна из-за высокой трансляционной значимости основной идеи, обусловливающей необходимость тщательного междисциплинарного доклинического доказательного исследования. Трансляционное значение концепции состоит в том, что она дает основу для оценки риска развития когнитивных нарушений и депрессивной симптоматики у больного индивидуально на основании информации о функционировании его ГГАС. С учетом того, что препараты, влияющие на уровень кортизола (основной глюкокортикоид у человека), а также на соответствующие рецепторы, широко используются в клинической практике, на следующем этапе возможна разработка подходов к предупреждению развития когнитивных и депрессивных расстройств у пациентов с инсультом, находящихся в зоне риска. Таким образом, планируемое использование для решения задач проекта классических клеточных, нейроэндокринных, фармакологических и поведенческих методов (нейробиологическая/фундаментально-медицинская часть проекта, коллектив из ИВНД и НФ РАН) в сочетании с современными молекулярно-генетическими подходами (молекулярно-биологическая часть проекта, коллектив из ИЦиГ СО РАН) способно дать новые сведения, значительно расширяющие имеющееся знание о патофизиологических и молекулярно-генетических механизмах развития когнитивных и депрессивных расстройств после фокальной ишемии мозга, а также проясняющие механизмы и роль дистантного повреждения гиппокампа в отсроченных когнитивных и психоэмоциональных эффектах. В целом результаты междисциплинарного исследования позволят определить перспективные новые молекулярные мишени купирования постинсультных психоповеденческих нарушений и станут основой для разработки новых терапевтических стратегий. Научные группы имеют опыт эффективного научного сотрудничества и общие публикации в международных и отечественных журналах. Ими был успешно выполнен совместный междисциплинарный трансляционный проект РФФИ КОМФИ 13-04-40013-К (Молекулярно-клеточные механизмы депрессивных расстройств, индуцированных ранним стрессом, и новые молекулярные мишени для их коррекции (трансляционное исследование), 2013-2016).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Большаков А.П., Третьякова Л.В., Квичанский А.А., Гуляева Н.В. Глюкокортикоиды в нейровоспалении гиппокампа: др. Джекилл и мр. Хайд Биохимия, т.86 № 2 (год публикации - 2021)

2. Касаткина М. Ю., Жанин И. С., Гуляева Н. В. Биомаркеры инсульта и депрессии: cуществуют ли специфические маркеры постинсультной депрессии? / Ischemic Stroke and Depression Biomarkers: Are There Specific Markers for Post-Stroke Depression? Нейрохимия / Neurochemical Journal, том 37, № 4, с. 318-327 https://doi.org/10.31857/S1027813320040032; 2020, Vol. 14, No. 4, pp. 353-361 (год публикации - 2020)
10.1134/S1819712420040030

3. Подгорный О. В., Гуляева Н. В. Glucocorticoid-mediated mechanisms of hippocampal damage: contribution of subgranular neurogenesis Journal of Neurochemistry (год публикации - 2021)
10.1111/jnc.15265

4. Гуляева Н.В. HIPPOCAMPAL HYPERGLUTAMATERGIC SIGNALING MATTERS: EARLY TARGETING GLUTAMATE NEUROTRANSMISSION AS A PREVENTIVE STRATEGY IN ALZHEIMER'S DISEASE Journal of Neurochemistry (год публикации - 2020)
10.1111/jnc.15224

5. Гуляева Н.В. Does the inability of CA1 area to respond to ischemia with early rapid adenosine release contribute to hippocampal vulnerability? Journal of Neurochemistry, 159(5):800-803 (год публикации - 2021)
10.1111/jnc.15498

6. Гуляева Н.В. Glucocorticoid Regulation of the Glutamatergic Synapse: Mechanisms of Stress-Dependent Neuroplasticity Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, т. 57, с. 564–576 (год публикации - 2021)
10.1134/S0022093021030091

7. Гуляева Н.В.Ю Онуфриев М.В., Моисеева Ю.В. Ischemic stroke, glucocorticoids and remote hippocampal damage: A translational outlook and implications for modeling. Frontiers in Neuroscience, v.15, 1722, https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2021.781964 (год публикации - 2021)
10.3389/fnins.2021.781964

8. Онуфриев М.В., Моисеева Ю.В., Жанина М.Ю., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. A Comparative Study of Koizumi and Longa Methods of Intraluminal Filament Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats: Early Corticosterone and Inflammatory Response in the Hippocampus and Frontal Cortex International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2021)

9. Онуфриев М.В., Степаничев М.Ю., Моисеева Ю.В., Жанина М.Ю., Недогреева О.А., Кострюков П.А., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. A Comparative Study of Two Models of Intraluminal Filament Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats: Long-Lasting Accumulation of Corticosterone and Interleukins in the Hippocampus and Frontal Cortex in Koizumi Model. Biomedicines, 10(12):3119 (год публикации - 2022)
10.3390/biomedicines10123119

10. Онуфриев М. В. , Моисеева Ю. В. , Гуляева Н. В. МОДЕЛИРОВАНИЕ ГИПЕРКОРТИКОСТЕРОНЕМИИ У КРЫС С ПОМОЩЬЮ ОСМОТИЧЕСКИХ НАСОСОВ Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова / Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, том 108, № 11, с. 1542–1550 (год публикации - 2022)
10.1134/S0022093022060266

Публикации