КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 20-65-46035

НазваниеПринципиальная роль окислительного стресса в индукции эпилептогенеза и судорог.

Руководитель Кичигина Валентина Федоровна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №46 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (ведущие ученые)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова Механизмы инициации судорожной активности, окислительный стресс, гипометаболизм глюкозы, NOX, активация НАДФ оксидазы, роль микроглии, профилактика эпилептических судорог.

Код ГРНТИ34.39.17

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Механизмы приобретенного эпилептогенеза и инициации судорог до сих пор не известны. Это является основным препятствием для разработки эффективных противоэпилептических и противосудорожных терапевтических подходов. Результаты наших недавних исследований указывают на то, что гипометаболизм глюкозы является основным триггерным фактором для приобретенного эпилептогенеза (1-4). Более того, наши пилотные исследования показывают, что индуцированная глутаматом активация NADPH-оксидазы (NOX) является основной причиной большинства приступов. В обоих случаях окислительный стресс выходит на первое место как основной инициирующий фактор патологии. Дефицит метаболизма глюкозы (5-7), связанный с окислительным стрессом (8-10), может быть пусковым механизмом и движущей силой приобретенного эпилептогенеза. Взаимосвязь эпилептогенеза с гипометаболизмом была установлена как на животных (5,6), так и в клинических исследованиях (11,12). Недавно в экспериментах in vivo мы показали, что хроническое ингибирование энергетического метаболизма за счет снижения утилизации глюкозы инициирует эпилептогенез (1). Мы также продемонстрировали, что судороги в свою очередь ингибируют утилизацию глюкозы (3), выявляя двунаправленную положительную обратную связь, связывающую судороги и гипометаболизм. При этом, экзогенный пируват способен восстанавливать потребление глюкозы, нарушенное судорогами (3). Принципиально, что метаболическая коррекция путем хронического введения пирувата (13) была высокоэффективной в трех принципиально разных моделях приобретенной эпилепсии - фокальной, генерализованной и связанной с болезнью Альцгеймера (2). Основная задача данного исследования — выявление механизмов снижения уровня утилизации глюкозы, по-видимому, обусловленных окислительным стрессом и играющих триггерную роль во всех основных нейродегенеративных заболеваниях. При большинстве фокальных припадков у человека в ЭЭГ выявляется большой сдвиг постоянного тока по амплитуде (так называемый DC сдвиг) в начале приступа, которому часто предшествует высокоамплитудный интериктальный спайк (14-20). DC сдвиг, происхождение которого пока неизвестно, вероятно, отражает массовую переходную сетевую деполяризацию, которая запускает последующую иктальную сетевую активность. В пилотных экспериментах, используя несколько моделей судорог, мы показали, что высокоамплитудный интериктальный спайк связан с быстрым высоковольтным высвобождением H2O2 в результате индуцированной глутаматом активации NOX. Ингибирование NOX предотвращало быстрое высвобождение H2O2, а также последующие DC сдвиг и запуск судороги, в то же время не влияя на интериктальную сетевую активность. Точно так же в экспериментах in vivo антагонисты NOX, инъецированные интрацеребровентрикулярно, предотвращали острые судороги, индуцированные 4-аминопиридином, не ингибируя интериктальную сетевую активность. Основная цель настоящего проекта – разработать единую метаболическую концепцию приобретенного эпилептогенеза и инициации судорог, а также эффективную стратегию предотвращения патологии. В проекте будут исследоваться: роль активации NOX в индукции судорог; влияние окислительного стресса на метаболические и электрические параметры нейронной сети в срезах гиппокампа; участие микроглии в высвобождении АФК при генерации судорог; предотвращение возникновения судорог in vivo путем ингибирования NOX; комбинаторное лечение, предотвращающее приобретенный эпилептогенез. 1. Samokhina, E., et al. Chronic inhibition of brain glycolysis initiates epileptogenesis. J Neurosci Res 95, 2195-2206 (2017). 2. Popova, I., et al. Metabolic correction by pyruvate halts acquired epilepsy in multiple rodent models. Neurobiol Dis 106, 244-254 (2017). 3. Malkov, A., et al. Seizure-induced reduction in glucose utilization promotes brain hypometabolism during epileptogenesis. Neurobiol Dis 116, 28-38 (2018). 4. Zilberter, Y. & Zilberter, M. The vicious circle of hypometabolism in neurodegenerative diseases: Ways and mechanisms of metabolic correction. J Neurosci Res 95, 2217-2235 (2017). 5. Kudin, A.P., Zsurka, G., Elger, C.E. & Kunz, W.S. Mitochondrial involvement in temporal lobe epilepsy. Exp Neurol 218, 326-332 (2009). 6. Reid, C.A., Mullen, S., Kim, T.H. & Petrou, S. Epilepsy, energy deficiency and new therapeutic approaches including diet. Pharmacol Ther 144, 192-201 (2014). 7. Lee, E.M., et al. Changes in glucose metabolism and metabolites during the epileptogenic process in the lithium-pilocarpine model of epilepsy. Epilepsia 53, 860-869 (2012). 8. Martinc, B., Grabnar, I. & Vovk, T. The role of reactive species in epileptogenesis and influence of antiepileptic drug therapy on oxidative stress. Curr Neuropharmacol 10, 328-343 (2012). 9. Azam, F., Prasad, M.V. & Thangavel, N. Targeting oxidative stress component in the therapeutics of epilepsy. Current topics in medicinal chemistry 12, 994-1007 (2012). 10. Pearson-Smith, J.N. & Patel, M. Metabolic Dysfunction and Oxidative Stress in Epilepsy. Int J Mol Sci 18(2017). 11. Shultz, S.R., O'Brien, T.J., Stefanidou, M. & Kuzniecky, R.I. Neuroimaging the epileptogenic process. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 11, 347-357 (2014). 12. Tenney, J.R., Rozhkov, L., Horn, P., Miles, L. & Miles, M.V. Cerebral glucose hypometabolism is associated with mitochondrial dysfunction in patients with intractable epilepsy and cortical dysplasia. Epilepsia 55, 1415-1422 (2014). 13. Zilberter, Y., Gubkina, O. & Ivanov, A.I. A unique array of neuroprotective effects of pyruvate in neuropathology. Frontiers in neuroscience 9, 17 (2015). 14. Ikeda, A., et al. Focal ictal direct current shifts in human epilepsy as studied by subdural and scalp recording. Brain 122 ( Pt 5), 827-838 (1999). 15. Bragin, A., et al. Analysis of initial slow waves (ISWs) at the seizure onset in patients with drug resistant temporal lobe epilepsy. Epilepsia 48, 1883-1894 (2007). 16. Kanazawa, K., et al. Intracranially recorded ictal direct current shifts may precede high frequency oscillations in human epilepsy. Clinical neurophysiology : official journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology 126, 47-59 (2015). 17. Rodin, E., Constantino, T., van Orman, C. & House, P. EEG infraslow activity in absence and partial seizures. Clin EEG Neurosci 39, 12-19 (2008). 18. Kim, W., Miller, J.W., Ojemann, J.G. & Miller, K.J. Ictal localization by invasive recording of infraslow activity with DC-coupled amplifiers. J Clin Neurophysiol 26, 135-144 (2009). 19. Gnatkovsky, V., et al. Biomarkers of epileptogenic zone defined by quantified stereo-EEG analysis. Epilepsia 55, 296-305 (2014). 20. Eissa, T.L., et al. Multiscale Aspects of Generation of High-Gamma Activity during Seizures in Human Neocortex. eNeuro 3(2016).

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---