КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 20-63-47026
НазваниеНовые подходы к снижению устойчивости микроорганизмов к антибиотикам при смешанных инфекциях: поиск новых антимикробных субстанций на основе полусинтетических тиотерпеноидов, характеристика молекулярных мишеней и механизмов действия, разработка эффективной системы доставки антимикробных агентов и ее визуализация с помощью конъюгатов с BODIPY-люминофорами
Руководитель Антина Елена Владимировна, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук , Ивановская обл
Конкурс №47 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации (междисциплинарные проекты)»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-203 - Химия координационных соединений
Ключевые слова Люминофоры, BODIPY, биомаркеры, конъюгаты, синтез, идентификация, молекулярная структура, спектральные свойства, липо- и гидрофильность, фото- и термостабильность, квантово-химический анализ, спектрофотометрия, спектрофлуориметрия, термогравиметрия
Код ГРНТИ31.17.29
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Подавляющее большинство инфекционных заболеваний человека и животных так или иначе связано с образованием биопленок – микробных консорциумов, погруженных в выделяемый ими высокомолекулярный матрикс, состоящий из белков, нуклеотидов и полисахаридов и обуславливающий чрезвычайную устойчивость бактерий к неблагоприятным факторам, включая антибиотики и иммунную систему организма. Существование патогенных бактерий в составе биопленки в разы снижает эффективность антимикробной терапии, приводит к хроническим заболеваниям и значительно замедляет процесс заживления ран. Поэтому одним из вызовов для современной фармацевтики является разработка новых подходов, комбинированных препаратов, способных значительно повышать чувствительность к антимикробным препаратам клеток в составе биопленки. Одним из классов мембранотропных веществ, изменяющих свойства клеточных мембран, в частности, их проницаемость, является класс природных соединений терпенового ряда, и в наибольшей степени, серосодержащие производные монотерпеноидов. Было показано, что тиотерпеноиды встраиваются в клеточную мембрану, погружаясь в нее своей гидрофобной частью, терпеновым фрагментом, и связываются с углеводородными цепями фосфолипидов. Поэтому введение в молекулу биологически активного вещества компактного липофильного монотерпенового фрагмента влияет на мембранный транспорт и связывание с мембраной клетки и органелл, что позволяет ожидать усиление биологической активности новых соединений, а также мультитаргетного эффекта. При этом тиотерпеноиды относятся к малотоксичным соединениям (LD50 находится в пределах от 2000 до 10000 мг/кг, хроническая токсичность и генотоксичность также отсутствуют), что является привлекательным с точки зрения создания антимикробных препаратов.
В последнее время показано, что причиной многих инфекционных процессов является не один микроорганизм, а их консорциум, в том числе с резидентной флорой. В результате чего образуются смешанные бактериальные и грибково-бактериальные биопленки на открытых ранах, слизистых оболочках, тканях организма, поверхностях имплантированных устройств. В смешанных биопленках между бактериями наблюдаются синергетические, мутуалистические и антагонистические взаимодействия, поэтому лечение смешанных инфекций происходит значительно сложнее и дольше. Одним из наиболее тревожных последствий синергизма между микроорганизмами является повышенная устойчивость к антимикробным агентам за счет выживания одних микроорганизмов в составе биопленки устойчивых штаммов и перехода в некультивируемое состояние (персистенция). С другой стороны, в случае смешанных биопленок S. aureus-P. aeruginosa в 10 раз меньшие концентрации ципрофлоксацина приводят к такому же снижению числа живых бактерий, как и в монокультурах. Несомненно, данные о подобных различиях в эффективности антибиотиков в отношении моно- и смешанных культур должны приниматься во внимание при терапии полимикробных инфекций. Тем не менее, в литературе на сегодняшний день практически отсутствуют данные о характере взаимодействия S. aureus,K.pneumonia, E.coli, S.mutans, C.albicans и других видов в составе смешанных биопленок, которые достаточно часто образуются на слизистых оболочках в условиях подавленного иммунитета. Соответственно, остаются также неохарактеризованными молекулярные механизмы и инструменты микроорганизмов, обуславливающие сложный характер взаимодействий в поливидовом микробном сообществе. Данные об эффективности даже широко используемых антибиотиков для эрадикации таких биопленок также отсутствуют.
Проект посвящен моделированию различных смешанных поливидовых бактериальных и грибково-бактериальных биопленок invitro с целью характеристики типов взаимодействия микроорганизмов в них и разработки новых подходов для повышения эффективности их эрадикации на основе сочетания факторов естественного антагонизма бактерий и использования средств доставки на основе тиотерпеноидов. При этом низкомолекулярные гидрофобные молекулы BODIPY красителей способны легко проникать через липидные слои мембран клеток, связываться с гидрофобными фрагментами белков. Это позволяет использовать BODIPYs люминофоры для маркировки индивидуальных биомолекул и определения локализации биологически активного вещества и выяснения его механизма действия. Использование BODIPY-люминофоров, коньюгированных с биологически активными тиотерпеноидами и антимикробными препаратами позволит визуализировать процесс проникновения последних в клетку и охарактеризовать его на молекулярном уровне.
Поиск новых субстанций на основе полусинтетических тиотерпеноидов и антибиотиков/антимикотиков различных групп (нитрофураны, бета-лактамы, фторхинолоны, азолы и др.), выявление молекулярных механизмов резистентности, разработка эффективной системы доставки антимикробных агентов и ее визуализация с помощью конъюгатов с BODIPY-биомаркерами являются актуальной задачей и могут быть реализованы в рамках междисциплинарного проекта и только при совместной работе ученых из областей органического и неорганического синтеза, координационной химии, биохимии, микробиологии, генетики и медицины.
В ходе реализации проекта будут:
1) установлен состав поливидового сообщества микроорганизмов и выявлены доминирующие колонизаторы слизистых оболочек ротовой полости в условиях инфекционного поражения слизистых оболочек ротовой полости, вызванного бактериальной микрофлорой и грибами рода Candida, по результатам анализа будут получены лабораторные модели смешанных бактериальных и грибково-бактериальных биопленок.
2) оценена эффективность различных групп антибиотиков для терапии полученных консорциумов, охарактеризованы закономерности взаимодействия между различными видами бактерий в составе смешанных биопленок, в том числе молекулярные механизмы данных взаимодействий, определяющие в том числе изменение эффективности антимикробных препаратов при терапии смешанных инфекций (руководитель научной группы д.б.н. Каюмов А.Р.);
3) разработаны методики синтеза серосодержащих терпеноидов на основе монотерпеновых тиолов, сульфохлоридов, тозилатов (мезилатов, галидов), кетонов, спиртов ментановой, борнановой, карановой и пинановой структур c гетероциклическими тиолами, аминами, кабонильными соединениями, спиртами, в том числе содержащими пенициллиновые, цефалоспориновые, фторхинолоновые, триазоловые, нитрофурановые, пиримидиновые, имидазоловые, гексэтидиновые, амфениколовые и циклосериновые фрагменты, проведена оценка их антимикробной активности и идентифицированы соединения для использования в медицине, технологиях защиты животных и растений от патогенных микробных и микромицетных инфекций, ассоциированных с образованием биопленок (руководитель научной группы д.х.н. Рубцова С.А.);
4) Разработаны методики синтеза, получены и идентифицированы BODIPY-люминофоры, содержащие в мезо-спейсере индаценового остова алкильные (-CH2-)n заместители c реакционно-активными концевыми эфирными или карбоксильными группами, для конъюгации с полусинтетическими тиотерпеноидами и их производными. Будет изучено влияние структурных факторов и свойств среды, в том числе, модельных физиологических растворов, на спектрально-люминесцентные характеристики, липо- и гидрофильность, фото- и термостабильность, как самих синтезированных BODIPY-люминофоров, так и их конъюгатов с тиотерпиноидами (руководитель научной группы д.х.н. Антина Е.В.);
5) Проведено получение fusion-соединений тиотерпеноидов с люминофорами, что позволит в реальном времени проследить и описать процесса проникновения соединений в клетку и в биопленку, а также охарактеризовать влияющие на этот процесс факторы, их значимость и вклад.
Владение полученной информацией позволит скорректировать рекомендации по рациональному использованию различных групп антимикробных препаратов в зависимости от микробного состава инфекции и повысить эффективность ее терапии.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Лисовская С.А., Павельев Р.С., Каюмов А.Р., Лодочникова О.А., Исламов Д.Р., Усачев К.С., Бойчук С.В, Никитина Л.Е.
Spectroscopic and in vitro investigation of boron(III) complex witch meso-4-methoxycarbonylpropylsubstituted dipyrromethene for fluorescence bioimaging applications.
Molecules, 25, 19, 4541, 1-15 (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25194541
2. Гусева Г.Б., Антина Е.В., Нуранеева Е.Н. ВЛИЯНИЕ МЕЗО-ЗАМЕСТИТЕЛЯ И ПРИРОДЫ СРЕДЫ НА СПЕКТРАЛЬНО-ЛЮМИНЕСЦЕНТНЫЕ СВОЙСТВА И ПРОЦЕССЫ ФОТОХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ BODIPY КРАСИТЕЛЕЙ Сборник научных трудов XVII Международной конференции "Спектроскопия координационных соединений", С. 187-188 (год публикации - 2020)
3. Гусева Г.Б., Антина Е.В., Нуранеева Е.Н. МЕЗО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИПИРРОМЕТЕНАТЫ БОРА(III) КАК НОВЫЕ ФЛУОРЕСЦЕНТНЫЕ МАРКЕРЫ ДЛЯ БИОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ VIII Международная конференция по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианин, с. 97 (год публикации - 2020)
4.
Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Павельев Р.С., Каюмов А.Р., Шарафутдинов И.С., Лисовская С.А., Лодочникова С.А., Исламов Д.Р., Усачев К.С., Бойчук С.В., Никитина Л.Е.
Meso-substituted-BODIPY based fluorescent biomarker: Spectral characteristics, photostability and possibilities for practical application
Journal of Photochemistry & Photobiology A: Chemistry, 401, 112783 (год публикации - 2020)
10.1016/j.jphotochem.2020.112783
Публикации
1.
Гусева Г.Б., Нуранеева Е.Н., Березин М.Б., Антина Е.В.
Effect of meso-substituents and solvent on the photo- and thermal stability of BODIPY dyes
Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry, 423, 113620 (год публикации - 2022)
10.1016/j.jphotochem.2021.113620
2.
Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Павельев Р.С., Кайумов А.Р., Остолоповская О.В., Гильфанов И.Р., Фролова Л.Л., Кутчин А.В., Акхвердиев Р.Ф., Лисовская С.В., Тризна Е.Ю. и др.
Design, Spectral Characteristics, and Possibilities for Practical Application of BODIPY FL-Labeled Monoterpenoid
ACS Applied Bio Materials, 4, 8, 6227–6235 (год публикации - 2021)
10.1021/acsabm.1c00550
3.
Антина Л.А., Ксенофонтов А.А., Казак А.В., Усольцева Н.В., Антина Е.В., Березин М.Б.
Effect of ms-substitution on aggregation behavior and spectroscopic properties of BODIPY dyes in aqueous solution, Langmuir-Schaefer and poly(methyl methacrylate) thin films
Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 618, 126449 (год публикации - 2021)
10.1016/j.colsurfa.2021.126449
4. Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б. Мезо-функционализированные bodipy люминофоры как новые биомаркеры: синтез, структура, спектральные свойства и фотостабильность Кластер конференций 2021: XIV Международная научная конференция «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах», 406 (год публикации - 2021)
5. Гусева Г.Б., Антина Е.В. Влияние мезо-замещения на термостабильность дипиррометенатов бора(III) Кластер конференций 2021: XIV Международная научная конференция «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах», 2021, С. 52 (год публикации - 2021)
6. Смирнова А.С., Нуранеева Е.Н., Гусева Г.Б., Антина Е.В. Мезо-карбокси- и мезо-метоксикарбонилбутилзамещенные дипиррометенаты бора(III) и конъюгат с тиотерпеноидом: синтез, спектральные свойства, фотостабильность XI Конференция молодых ученых по общей и неорганической химии, 2021, 61-62 (год публикации - 2021)
7. Смирнова А.С., Нуранеева Е.Н. Мезо-замещенные дипиррометенаты бора(III) и конъюгат с тиотерпеноидом: синтез, спектральные и фотохимические свойства Всероссийская школа-конференция молодых ученых «Фундаментальные науки – специалисту нового времени», С. 311 (год публикации - 2021)
8. Смирнова У.В., Гусева Г.Б., Нуранеева Е.Н. Люминофоры на основе мезо-замещенных дипиррометенатов бора(III) как флуоресцентные маркеры при биовизуализации XI Конференция молодых ученых по общей и неорганической химии, 2021, С. 140 (год публикации - 2021)
9. Смирнова У.В., Нуранеева Е.Н. Мезо-замещенные BODIPY люминофоры: структура, спектральные свойства и фотостабильность Всероссийская школа-конференция молодых ученых «Фундаментальные науки – специалисту нового времени», С. 312 (год публикации - 2021)
Публикации
1.
Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Смирнова А.С., Павельев Р.С., Гильфанов И.Р., Шевченко О.Г., Пестова С.В., Изместьев Е.С., Рубцова С.А., Остолоповская О.В., Ефимов С.В. и прочие
Design, Spectral Characteristics, Photostability, and Possibilities for Practical Application of BODIPY FL-Labeled Thioterpenoid
MDPI AG, 9, 5, 210 (год публикации - 2022)
10.3390/bioengineering9050210
2. Е.Н. Нуранеева, Г.Б. Гусева, Е.В. Антина Люминофоры на основе алкил-, эфир- и галогензамещенных дипиррометенатов бора(III): спектральные свойства, фотостабильность и липофильность Кубанский гос. ун-т, Краснодар, 84 (год публикации - 2022)
3. Смирнова У.В., Нуранеева Е.Н. Влияние структурных и сольватационных факторов на спектральные свойства, липофильность и фотостабильность BODIPY люминофоров, содержащих метильные заместители, остатки карбоновых кислот и их сложные эфиры Ивановский государственный химико-технологический университет, Иваново, 157 (год публикации - 2022)
4. Смирнова А.С. Мезо-замещенные дипиррометенаты бора(III) и их конъюгаты с монотерпеновыми производными: структура, спектральные характеристики, липофильность, фотостабильность, области практического применения Ивановский государственный химико-технологический университет, 156 (год публикации - 2022)
5.
Антина Е.В., Бумагина Н.А., Марфин Ю.С., Гусева Г.Б., Никитина Л.Е., Сбытов Д.А., Телегин Ф.
BODIPY Conjugates as Functional Compounds for Medical Diagnostics and Treatment
MDPI, 27, 4, 1396 (год публикации - 2022)
10.3390/molecules27041396
Публикации
1.
Нуранеева Е.Н., Гусева Г.Б., Антина Е.В., Вьюгин А.И.
The influence of structural effects and the solvent properties on spectral, generation characteristics, photostability and lipophilicity of 1,3,5,7-tetra-methyl-BODIPY and its alkylated and iodinated derivatives
Elsevier, 439 (2023) 114611 (год публикации - 2023)
10.1016/j.jphotochem.2023.114611
2.
Гусева Г.Б., Луканов М.М., Ксенофонтов А.А., Антина Е.В., Лисовская С.A., Никитина Л.Е., Галембикова А.Р., Бойчук С.В.
Carboxyl-BODIPY based fluorescent biomarkers: Spectral characteristics, photostability and possibilities for practical application
Elsevier, 444 (2023) 114926 (год публикации - 2023)
10.1016/j.jphotochem.2023.114926
3. Гусева Г.Б. BODIPY КРАСИТЕЛИ КАК ЭФФЕКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ Казанский государственный медицинский университет, Казань, С. 17-19. (год публикации - 2023)
4. Дудина В.С., Нуранеева Е.Н., Гусева Г.Б. ЛЮМИНОФОРЫ НА ОСНОВЕ АЛКИЛ- И ИОДЗАМЕЩЕННЫХ BODIPY: СПЕКТРАЛЬНЫЕ, ГЕНЕРАЦИОННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФОТОСТАБИЛЬНОСТЬ И ЛИПОФИЛЬНОСТЬ ООО «МЕСОЛ», Россия, Москва, С. 250 (год публикации - 2023)
5. Антина Е.В. ХИМИЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ ФОТОНИКА ДИПИРРОМЕТЕНОВЫХ КРАСИТЕЛЕЙ И ЛЮМИНОФОРОВ Казанский государственный медицинский университет, Казань, С. 11-13 (год публикации - 2023)
6. Нуранеева Е.Н.Гусева Г.Б., Антина Е.В. ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ДИПИРРОМЕТЕНАТЫ БОРА(III) И ЦИНКА(II) КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ СЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ИНАКТИВАЦИИ МИКРООРГАНИЗМОВ Казанский государственный медицинский университет, Казань, С. 74-75 (год публикации - 2023)
7. Дудина В.С., Нуранеева Е.Н. ВЛИЯНИЕ СТРУКТУРНЫХ И СОЛЬВАТАЦИОННЫХ ФАКТОРОВ НА СПЕКТРАЛЬНЫЕ, ГЕНЕРАЦИОННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФОТОСТАБИЛЬНОСТЬ И ЛИПОФИЛЬНОСТЬ 1,3,5,7- ТЕТРАМЕТИЛ-BODIPY КРАСИТЕЛЯ И ЕГО АЛКИЛ-, ИОДЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Ивановский государственный химико-технологический университет, Иваново, 242 (год публикации - 2023)
8.
Гусева Г.Б., Еремеева Ю.В., Антина Е.В., Гильфанов И.Р., Лисовская С.А., Остолоповская О.В., Тризна Е.Ю., Каюмов А.Р., Никитина Л.Е.
Effect of meso-substituents and medium properties on the photo- and рН-stability, penetration efficiency into bacterial and microscopic fungi cells of terpene-BODIPY conjugates
Elsevier, 123701 (год публикации - 2023)
10.1016/j.saa.2023.123701