Геномика и транскриптомика аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-45-01005

НазваниеГеномика и транскриптомика аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний

Руководитель Суспицын Евгений Николаевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №39 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (FWO)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова интерферонопатии, аутовоспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, системная красная волчанка, мутации

Код ГРНТИ34.23.31

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В течение последних нескольких лет был открыт ряд заболеваний, в патогенезе которых существенную роль играет избыточная активация сигнального каскада интерферона типа 1. Болезни этой категории - интерферонопатии - можно условно разделить на «аутоиммунные» (связанные с образованием аутоантител к измененным антигенам) и «аутовоспалительные» (связанные с нарушениями врожденного иммунитета). В ряду разнообразных причин гиперактивации интерферонового каскада существенное место занимают дефекты генов, участвующих в регуляции продукции интерферона альфа (IRF5, STAT4, IFIH1, C1Q, TREX1, TRAP и т.д.). Прямое измерение концентрации интерферона типа 1 в крови вызывает значительные технические затруднения, поэтому в научных исследованиях и клинической практике используются косвенные методы оценки его активности. Одной из задач проекта является разработка теста, основанного на количественном измерении РНК-экспрессии генов, индуцированных интерфероном (интерфероновый профиль, IFN signature). Подобная тест-система крайне востребована с научной и практической точки зрения. Выявление интерферонового экспрессионного профиля позволяет уточнить диагноз заболевания, оценить его активность и тяжесть, а также судить о целесообразности назначения лекарственных препаратов, ингибирующих данный сигнальный каскад. В рамках настоящего проекта экспрессионный РНК-тест предполагается применять для отбора пациентов с целью дальнейшего генетического исследования, а также анализа патогенности миссенс-вариантов в генах сигнального каскада интерферона. Одной из наиболее известных разновидностей интерферонопатий является системная красная волчанка (СКВ) – тяжелое, клинически гетерогенное аутоиммунное заболевание. Многие случаи СКВ связаны с наследственными моногенными дефектами; в настоящий момент известно не менее 30 генов, мутации которых запускают развитие симптомов данной патологии. При этом отсутствие у пациента отягощенного семейного анамнеза не исключает генетической природы системной красной волчанки: показано, что в основе развития многих спорадических случаев СКВ лежат редкие мутации, возникшие de novo. Существенно, что частота и спектр болезней наследственной природы могут очень сильно различаться в разных регионах мира. В частности, выраженный «эффект основателя» - персистенция т.н. повторяющихся мутаций – является характерной чертой славян, проживающих на территории Российской Федерации. Помимо этого, с точки зрения СКВ особый интерес вызывает Якутия – в этой республике отмечается повышенная частота данного заболевания. Имеются веские основания ожидать, что изучение российских славян и якутов позволит выявить гены и founder-мутации, ассоциированные с СКВ и характерные именно для этих этнических групп. В дополнение к систематическому исследованию СКВ, в рамках данного проекта предусмотрено изучение орфанных форм интерферонопатий. В распоряжении участников проекта уже имеются пациенты с уникально редкими аутовоспалительными (ADA2-deficiency, otulipenia, Aicardi-Goutieres syndrome) и аутоиммунными заболеваниями (ювенильный дерматомиозит). На первом этапе работы будет предпринята дифференциальная диагностика интерферонопатий (СКВ и редких заболеваний) с использование упомянутого выше экспрессионного РНК теста. Пациенты с подтверждённым диагнозом будут проанализированы посредством таргетного и/или экзомного секвенирования. Помимо перечисленных выше задач, мы предполагаем продолжить исследование больных с подозрением на интерферонопатию, которые были выявлены нами ранее при мультигенном анализе пациентов с различными нарушениями иммунной системы (грант РНФ №15-15-0079). В ходе секвенирования 350 генов у 500 пациентов с признаками патологии иммунитета нами идентифицировано более 50 человек, у которых присутствуют миссенс-варианты в генах сигнального каскада интерферона (ADAR, ACP5, С1Q, C1r/C1s, C2, C3, C4A, C4B, CR2, CTLA4, PSMB8, TREX1, SAMHD1, TMEM173/STING, IFIH1, DDX58). Мы планируем применить в отношении к этим больным ряд тестов, направленных на функциональную оценку выявленных мутаций. Наличие или отсутствие лабораторных признаков интерферонопатии может послужить значимым аргументом в пользу патогенности или нейтральности изучаемых вариантов. Проект предусматривает комплементарность усилий и экспертизы российского и зарубежного коллективов. Российские участники проекта будут осуществлять набор пациентов, разрабатывать интерфероновый РНК-тест, проводить поиск мутаций посредством таргетного секвенирования нового поколения, анализировать патогенность миссенс-вариантов в генах интерферонопатий, выполнять популяционное исследование частоты повторяющихся мутаций и т.д. Бельгийские партнёры имеют большой опыт широкомасштабного и экономичного экзомного секвенирования, поэтому экзомный анализ семей («трио») целесообразно осуществлять в лаборатории зарубежного участника проекта. Помимо этого, бельгийские специалисты выполнят функциональные иммунологические тесты, предоставят российским партнёрам контрольные образцы для разработки экспрессионного теста на активацию сигнального каскада интерферона и, по возможности, вместе с российскими исследователями будут участвовать в поиске исключительно редких разновидностей интерферонопатий.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Суспицын Е.Н., Гусева М.Н., Костик М.М., Соколенко А.П., Скрипченко Н.В.,Левина А.С., Голева О.В., Дубко М.Ф., Тумакова А.В., Махова М.А., Лязина Л.В., Бизин И.В., Соколова Н.Е., Габрусская Т.В., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Имянитов Е.Н. Next generation sequencing analysis of consecutive Russian patients with clinical suspicion of inborn errors of immunity Clinical Genetics, Vol. 98(3), P. 231-239 (год публикации - 2020)

2. Суспицын Е.Н., Костик М.М., Аргунова В.М., Космин А., Кучинская Е.М. Molecular findings in patients with systemic lupus erythematosus from Sakha Republic (Yakutia) Pediatric Rheumatology, Vol.18(Suppl 2):P249 (год публикации - 2020)

3. Кучинская Е.М., Суспицын Е.Н., Костик М.М. Генетические аспекты патогенеза системной красной волчанки у детей Современная ревматология, 2020;14(1):101–107. (год публикации - 2020)

4. Левина А.С., Суспицын Е.Н., Скрипченко Н.В., Стрекалов Д.Л., Голева О.В. Рецидивирующая стрептококковая инфекция у ребенка с врожденным дефицитом маннозосвязывающего лектина Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, №99 (6): с.266–270 (год публикации - 2020)

Публикации

1. Кучинская Е.М., Яковлева Ю.А., Ракова М.А., Любимова Н.А., Суспицын Е.Н., Костик М.М. Системная красная волчанка с нейропсихическими проявлениями у ребенка: описание клинического случая и обзор международных рекомендаций по диагностике и лечению Российский вестник перинатологии и педиатрии, 66:(1): стр. 98–105 (год публикации - 2021)
10.21508/1027–4065–2021–66–1–98–105

2. Гольцман Е.А., Кузнецова А.А., Рыкачевская А.Г., Петрова С.И., Гусева М.Н., Суспицын Е.Н., Казанцева А.Ю., Пешехонова Ю.В. Синдром активированной фосфоинозитид 3-киназы δ – редкая форма первичного иммунодефицита. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, 2021; 100 (1): 248–253. (год публикации - 2021)
10.24110/0031-403X-2021-100-1-248-253

3. Раупов Р., Суспицын Е., Калашникова Е., Любимова Н., Кучинская Е., Мулкиджан Р., Космин А., Костик М. Cross-sectional analysis of interferon signature in pediatric systemic lupus erythematosus Annals of the Rheumatic Diseases, 80(Suppl 1):246.1-247 (год публикации - 2021)
10.1136/annrheumdis-2021-eular.1956

4. Костик М., Раупов Р., Суспицын Е., Исупова Е., Габрусская Т., Дубко М., Снегирева Л., Масалова В., Ермаченкова Т., Сорокина Л., Лихачева Т., Канева М., Гайдар Е., Калашникова О., Часнык В. Tofacitinib treatment in children with rheumatic diseases: single-center experience Annals of the Rheumatic Diseases, 80(Suppl 1):247.1-248 (год публикации - 2021)

5. Суспицын Е.Н., Раупов Р.К., Кучинская Е.М., Костик М.М. Анализ профиля экспрессии интерферонзависимых генов для дифференциальной диагностики заболеваний иммунной системы (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика, 66(5), стр. 279-284 (год публикации - 2021)
10.51620/0869-2084-2021-66-5-279-284

6. Раупов Р.К., Суспицын Е.Н., Калашникова Э.М., Мулкиджан Р.С., Космин А.В., Нижник В.И., Кучинская Е.М., Любимова Н.А., Костик М.М. Анализ активности сигнального пути интерферона-I у детей с системной красной волчанкой: результаты пилотного проспективного исследования. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, 2021; 100 (3): 77–88. (год публикации - 2021)
10.24110/0031-403X-2021-100-3-77-88

Публикации

1. Раупов Р.К., Суспицын Е.Н., Костик М.М. Современные представления о моногенных интерферонопатиях I типа Лечение и профилактика, Том 12, № 2 (год публикации - 2022)

2. Костик, М.М., Акча Кайя У., Жогова О.В., Саг Е., Суспицын Е.Н., Нижник В.И., Тумакова А.В., Ивановский С.В., Лагунова Н.В., Билгинер Ю., Озен С. The comparison of pediatric patients with Familial Mediterranean Fever originated from Turkey and Crimea Turk Arch Pediatr., 2022 Sep;57(5):551-557. (год публикации - 2022)

3. Костик М.М., Исупова Е.А., Белозеров К., Лихачева Т.С., Суспицын Е.Н., Раупов Р., Масалова В.В., Чикова И.А., Дубко М.Ф., Калашникова О.В., Крон Р.К. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis Frontiers in Pediatrics, Jul 28;10:894846. (год публикации - 2022)

4. Раупов Р.К., Суспицын Е.Н., Имельбаев А.И., Костик М.М. Simultaneous Onset of Pediatric Systemic Lupus Erythematosus in Twin Brothers: Case Report Frontiers in Pediatrics, Jun 16;10:929358. (год публикации - 2022)

5. Костик М.М., Раупов Р.К., Суспицын Е.Н., Исупова Е.А., Гайдар Е.В., Габрусская Т.В., Канева М.А., Снегирева Л.С., Лихачева Т.С., Мулкиджан Р.С., Космин А.В., Тумакова А.В., Масалова В.В., Дубко М.Ф., Калашникова О.В., Аксентиевич И., Часнык В.Г. The Safety and Efficacy of Tofacitinib in 24 Cases of Pediatric Rheumatic Diseases: Single Centre Experience Frontiers in Pediatrics, Feb 8;10:820586. (год публикации - 2022)

6. Раупов Р.К., Суспицын Е.Н., Мулкиджан Р.С., Костик М.М. Analysis of interferon type I signature in Juvenile Dermatomyositis Annals of the Rheumatic Diseases, 81(Suppl 1):993.3-994 (год публикации - 2022)

7. Костик М.М., Брегель Л.В., Аврусин И.С., Ефремова О.С., Белозеров К.Е., Дондурей Е.А.,Корнишина Т.Л., Heart involvement in Multisystem Inflammatory Syndrome, associated with COVID-19 in children: the retrospective multicenter cohort data Frontiers in Pediatrics, 2022 Mar 2;10:829420 (год публикации - 2022)

8. Костик М.М., Гайдар Е.В., Сорокина Л.С., Аврусин И.С., Никитина Т.Н., Исупова Е.А., Чикова И.А., Корин Ю.Ю., Орлова Е.Д., Снегирева Л.С., Масалова В.В., Дубко М.Ф., Калашникова О.В., Часнык В.Г. Uveitis is a risk factor for Juvenile Idiopathic Arthritis' significant flare in patients treated with biologics Frontiers in Pediatrics, 2022 Jun 15;10:849940. (год публикации - 2022)

9. Раупов Р.К., Суспицын Е.Н., Мулкиджан Р.С., Костик М.М. Heterozygous IFIH-1 and DDX58 variants detected in children with immuno-mediated diseases Annals of the Rheumatic Diseases, 81(Suppl 1):993.2-993 (год публикации - 2022)