Исследование молекулярно-биологических характеристик клинических проявлений атеросклероза: ассоциация ишемической болезни сердца с перенесенным инфарктом миокарда с мутациями и гаплотипами митохондриального генома, а также длиной теломерных повторов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-15-00364

НазваниеИсследование молекулярно-биологических характеристик клинических проявлений атеросклероза: ассоциация ишемической болезни сердца с перенесенным инфарктом миокарда с мутациями и гаплотипами митохондриального генома, а также длиной теломерных повторов

Руководитель Сазонова Маргарита Александровна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии" , г Москва

Конкурс №45 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова мутация, ген, интима, сонная артерия, митохондриальный геном, теломерные повторы, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, пиросеквенирование, полногеномное секвенирование

Код ГРНТИ34.15.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Атеросклероз является полигенным мультифакториальным заболеванием, на развитие которого влияет множество различных факторов риска – пол, возраст, индекс массы тела, наличие различных заболеваний –гипертонии, сахарного диабета, гиперхолестеринемии, кардиомиопатий, а также социально-средовые факторы и генетическая предрасположенность. Одним из самых тяжелых клинических проявлений атеросклероза является ишемическая болезнь сердца с перенесенным инфарктом миокарда (ИБС с ИМ). Мутации и гаплотипы митохондриального генома, а также варианты хромосом с укороченными теломерными повторами, могут быть одними из факторов, приводящих к возникновению или развитию атеросклероза и ИБС с ИМ. Фундаментальная научная проблема, на решение которой направлен проект, заключается в изучении молекулярно-биологических характеристик атеросклероза и его клинических проявлений, а именно выявлении мутаций и гаплотипов митохондриального генома, а также вариантов длины теломерных повторов, связанных с доклиническим атеросклерозом и ИБС с ИМ у пациентов из Московского региона. Кроме того, фундаментальной научной проблемой является создание цибридных клеточных моделей, содержащих мутации мтДНК, ассоциированные с ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда. На данных цибридных клеточных моделях будет проведен анализ молекулярно-клеточных и биохимических патогенетических механизмов возникновения ишемической болезни сердца с перенесенным инфарктом миокарда. В результате проведенного исследования будут выявлены мутации и гаплотипы, ассоциированные с данными патологиями, определены отличия в спектре мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) между исследованными выборками, а также проанализирована функциональная роль выявленных мутаций и гаплотипов митохондриального генома, а также длины теломерных повторов при атерогенезе и патогенезе ишемической болезни сердца с перенесенным инфарктом миокарда. На основании выявленных мутаций митохондриального генома будут созданы цибридные клеточные модели, содержащие мутации, ассоциированные с ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда. С помощью данных моделей будет проведено изучение молекулярно-клеточных и биохимических патогенетических механизмов возникновения ишемической болезни сердца с перенесенным инфарктом миокарда. В лейкоцитах крови участников исследования будет проведен анализ 42 мутаций митохондриального генома, для которых, согласно литературе, была выявлены ассоциация с различными заболеваниями. Детекция данных мутаций будет проведена с использованием пиросеквенаторов PyroMark Q24 (Qiagen, Германия) и PSQTMHS96MA (Biotage, Швеция). Будут выявлены как точечные мутации, так и делеции и инсерции, ассоциированные с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда. В результате будет проведено сравнение вариантов митохондриального генома в трех выборках жителей Московского региона, состоящих из: 1) Больных с ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда; 2) Пациентов с атеросклерозом; 3) Условно здоровых участников исследования. С помощью секвенатора нового поколения MiSeq, Illumina в исследуемых выборках будет проанализирован полный митохондриальный геном и выявлены новые мутации мтДНК, связанные с с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда. Кроме того, у участников исследования будет проведен анализ длины теломерных повторов с помощью прибора для ПЦР-РВ (Bio-Rad, США). Будут выявлены варианты длины теломерных, которые ассоциированы с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда. В результате планируемой работы будут выявлены мутации и гаплотипы митохондриального генома, а также варианты длины теломерных повторов, связанные с доклиническим атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда, играющие патогенетическую роль в возникновении и развитии исследуемых заболеваний. На основании выявленных мутаций митохондриального генома будут созданы цибридные клеточные модели, содержащие мутации, ассоциированные с ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда. С помощью данных моделей будет проведено изучение молекулярно-клеточных и биохимических патогенетических механизмов возникновения ишемической болезни сердца с перенесенным инфарктом миокарда. Следует отметить, что впервые в мире будут определены гаплотипы, состоящие из вариантов митохондриального генома и вариантов теломерных повторов. Также впервые в мире будут созданы цибридные клеточные модели, содержащие мутации мтДНК, связанные с ишемической болезнью сердца с перенесенным инфарктом миокарда. На данных цибридных клеточных моделях впервые будут проведены фундаментальные научные исследования молекулярно-клеточных и биохимических патогенетических механизмов возникновения ишемической болезни сердца с перенесенным инфарктом миокарда. Поэтому планируемые результаты будут отличаться высокой степенью новизны. Актуальность планируемого исследования не вызывает сомнений. Раскрытие возможных патофизиологических механизмов, связывающих мутации и гаплотипы митохондриального генома, а также варианты длины теломерных повторов с развитием атеросклероза и такого тяжелого его клинического проявления, как ишемическая болезнь сердца с перенесенным инфарктом миокарда, даст новые знания о данных заболеваниях, как возрастных дегенеративных патологических процессах и создаст основу для разработки новых подходов к диагностике, профилактике и лечению атеросклероза и его клинических проявлений. Таким образом, настоящий проект способен обеспечить инновационные научные результаты, претендующие на публикацию в ведущих международных научных изданиях.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Кириченко Т.В., Рыжкова А.И., Синёв В.В.,, Сазонова М.Д., Орехова В.А., Карагодин В.П., Герасимова Е.В., Воевода М.И., Орехов А.Н., Собенин И.А.. Impact of mitochondrial DNA mutations of carotid intima-media thickness in the Novosibersk region Life (Basel) (MDPI), . V.10, #9, P.160. (год публикации - 2020)
10.3390/life10090160

2. Сазонова М.А., Рыжкова А.И., Синёв В.В., Сазонова М.Д., Кириченко Т.В., Дорощук Н.А., Карагодин В.П., Орехов А.Н., Собенин И.А. Mutations of mtDNA in some vascular and metabolic diseases Current Pharmaceutical Design, V.26, P.1-10. (год публикации - 2020)
10.2174/1381612826999200820162154.

3. Сазонова М.А., Синёв В.В., Рыжкова А.И., Сазонова М.Д., Кириченко Т.В., Хотина В.А., Хасанова З.Б., Дорощук Н.А., Карагодин В.П., Орехов А.Н., Собенин И.А. Some Molecular and Cellular Stress Mechanisms Associated with Neurodegenerative Diseases and Atherosclerosis International journal of molecular sciences, 2021,22, 699 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms2202069

4. Дорощук Н.А., Постнов А.Ю., Дорощук А.Д., Рыжкова А.И., Синёв В.В., Сазонова М.Д., Хотина В.А., Орехов А.Н., Собенин И.А., Сазонова М.А. An original biomarker for the risk of developing cardiovascular diseases and thir complications: Telomere length. Toxicology Reports, Mar 4;8:499-504 (год публикации - 2021)
10.1016/j.toxrep.2021.02.024

5. Благов А., Жигмитова Е.Б., Сазонова М.A., Михалева Л.М., Калмыков В., Шахпазян Н.К., Орехова В.А., Орехов А.Н. Novel models of Crohn’s disease pathogenesis associated with the occurrence of mitochondrial dysfunction in intestinal cells International Journal of Molecular Sciences (MDPI), May 5;23(9):5141. Copyright: © 2022 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23095141

6. Позняк А.В., Бхарадвадж Д., Прасад Г., Гречко А.В., Сазонова М.А., Орехов А.Н. Anti-Inflammatory Therapy for Atherosclerosis: Focusing on Cytokines International Journal of Molecular Sciences (MDPI), Jun 30;22(13):7061. Copyright: © 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22137061

7. Позняк А.В., Бхарадвадж Д., Прасад Г., Гречко А.В., Сазонова М.А., Орехов А.Н. Renin-Angiotensin System in Pathogenesis of Atherosclerosis and Treatment of CVD International Journal of Molecular Sciences (MDPI), Jun 22;22(13):6702. Copyright: © 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22136702

Публикации