КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 20-15-00001
НазваниеПротивоопухолевая активности 4-пиваоил-2-пирролонов в отношении сарком мягких тканей и гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО)
Руководитель Бойчук Сергей Васильевич, Доктор медицинских наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Республика Татарстан (Татарстан)
Конкурс №45 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология
Ключевые слова 4-пиваоил-2-пирролоны, апоптоз, полимеризация тубулина, митоз, саркомы мягких тканей, лейомиосаркомы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, резистентность
Код ГРНТИ76.29.49
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Проект направлен на решение фундаментальной и научно-практической задачи в области онкологии - разработку новых эффективных химиопрепаратов, обладающих высокой противоопухолевой активностью в отношении сарком мягких тканей и гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), в том числе, опухолей, обладающих признаками резистентности к таргетным препаратам, в частности, иматинибу (ИМ). Несмотря на значительные достижения последних лет в понимании механизмов патогенеза вышеуказанных злокачественных новообразований, вопросы выбора тактики наиболее эффективных методов нехирургического лечения пациентов с неоперабельными, рецидивирующими и метастатическими формами данных онкологических заболеваний являются чрезвычайно актуальными до настоящего времени. Отсутствие адекватных методов нехирургического лечения пациентов с вышеуказанными злокачественными новообразованиями является следствием многих причин, среди которых следует, прежде всего, выделить существовавшее длительное время ошибочное мнение о химиорезистентности ГИСО, а также неуклонно развивающуюся вторичную резистентность опухолей к таргетным препаратам вследствие развития вторичных мутаций c-KIT и PDFRA, активации альтернативных киназ-зависимых путей, участвующих в регуляции пролиферации опухолевых клеток и др. Исследования нашей научной группы показали, что ГИСО чувствительны к химиопрепаратам некоторых групп, в первую очередь, ингибиторам топоизомеразы II типа (Boichuk S., 2014; Бойчук С.В., 2015, 2016, 2017). Кроме того, результаты многопараметрического скрининга активности синтезированных нами гетероциклических соединений позволили выявить группу соединений, обладавшую выраженной цитотоксической активностью in vitro в отношении клеток сарком мягких тканей (лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, саркомы Юинга), а также клеток ГИСО, в том числе, со вторичными мутациями с-KIT, обуславливающими резистентность в таргетному препарату иматинибу (ИМ) (Boichuk S., 2016, 2018; Бойчук СВ, 2016, 2017, 2018, 2019). Проведенные нами исследования показали, что основным молекулярным механизмом действия данных соединений является их способность нарушать процессы регуляции клеточного цикла опухолевых клеток, останавливать процесс деления клеток в М-фазе клеточного цикла за счет нарушения процессов полимеризации тубулина и индуцировать последующую гибель опухолевых клеток по механизму апоптоза (Boichuk S., 2016, Бойчук СВ, 2016, 2017). Несомненным преимуществом и перспективностью дальнейшего изучения противоопухолевой активности данных соединений также является тот факт, что они обладают гораздо более низкой токсичностью по сравнению с известными химиопрепаратами других групп, обладающих схожим механизмом действия (таксаны, винка алкалоиды).
В настоящем проекте планируется провести исследования по изучению противоопухолевой активности данных соединений с использованием ксенографтных моделей опухолей (клеточные линии лейо- и рабдомиосарком, а также ГИСО, резистентных к ИМ). В исследовании будут использованы клеточные линии ГИСО со вторичными мутациями с-KIT, обуславливающими резистентность к ИМ (ГИСО 430, 48В), а также созданная в нашей лаборатории клеточная линия ГИСО, резистентность которой к ИМ обусловлена переключением активности киназ на FGFR-сигнальный путь (Boichuk S., 2017). Противоопухолевая эффективность исследуемых соединений будет изучена на их способности ингибировать рост опухоли и/или вызывать снижение объема и размеров опухоли, а также с помощью традиционных иммуногистохимических маркеров пролиферации (Ki-67, гистон Н3, фосфорилированный по остаткам серина в положении 10) и апоптоза (расщепленной формы каспазы-3 и гистона Н2А, фосфорилированного по остаткам серина в положении 139).
В случае достижения положительного результата будут проведены исследования с использованием первичных и вторичных опухолей ГИСО и лейомиосарком, прогрессировавших на фоне проведения таргетной и химиотерапии, соответственно. Молекулярные механизмы резистентности данных новообразований будут изучены путем проведения процедуры секвенирования опухолей, а также полимеразной цепной реакции в реальном времени для идентификации мутаций в 4 характерных экзонах с-KIT (13, 14, 16 и 17) и PDFRA, ответственных за развитие вторичной резистентности опухолей к ИМ. Активация альтернативных киназ-опосредованных сигнальных путей (FGF/FGFR; Pi3K/AKT, Ras/MAPK/MEK и др.) в первичных опухолевых клетках будет подтверждена с использованием соответствующих функциональных тестов, а также определением уровней экспрессии молекул вышеназванных молекулярных сигнальных путей методом иммуноблоттинга. Учитывая общеизвестный факт о том, что резистентность опухоли к генотоксическим препаратам (химиопрепараты) может являться следствием активации спасательных путей репарации повреждений ДНК, в опухолевых клетках также будет проведен анализ ко-локализации белков-репарантов повреждений ДНК на предмет их потенциального взаимодействия в локусах повреждений ДНК. В случае достижения положительного результата физическое взаимодействие белков-репарантов повреждений ДНК после будет подтверждено методом ко-иммунопреципитации.
В случае успешной реализации данного проекта будут получены фундаментальные данные о новом классе химических гетероциклических соединений, обладающих противоопухолевой активностью в отношении сарком мягких тканей и ГИСО, резистентных к химио- и таргетным препаратам. Это, в свою очередь, создаст предпосылки для создания новых противоопухолевых лекарственных препаратов, эффективных в отношении вышеуказанных злокачественных новообразований.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Бойчук С., Галембикова А., Дунаев П., Нургатина И., Аухадиева А., Зыкова С., Бикиниева Ф., Игидов Н.
EAPC-36: A potent microtubule-targeting agent active against a broad spectrum of solid tumours
Annals of Oncology, Vol. 31, suppl. 5. – P. 1232 (48p). (год публикации - 2020)
10.1016/j.annonc.2020.08.2207
2.
Бойчук С., Бикиниева Ф., Нургатина И., Дунаев П., Валеева Е., Аухадиева А., Сабиров А., Галембикова А.
Inhibition of AKT-Signaling Sensitizes Soft Tissue Sarcomas (STS) and Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) to Doxorubicin via Targeting of Homology-Mediated DNA Repair
International journal of molecular sciences, Vol. 21, № 22. – P. 8842. (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21228842
Публикации
1.
Бойчук С., Галембикова А., Бикиниева Ф., Дунаев П., Аухадиева А., Сюзёв К., Зыкова С., Игидов Н., Ксенофонтов А., Бочаров П.
2-APCAs, the Novel Microtubule Targeting Agents Active Against Distinct Cancer Cell Lines
Molecules, Vol. 26, №3. – P. 616. (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26030616
2.
Бойчук С., Михеева Е., Галембикова А., Бикиниева Ф., Дунаев П., Куртасанов Р., Алексей С., Зыкова С., Игидов Н.
2-amino-pyrrole-carboxamides - potent microtubule-targeting agents exhibiting activity against a broad spectrum of solid tumors
European journal of clinical investigation, Vol.51, Suppl. 1. – P. 141 (55ASM-0021FT) (год публикации - 2021)
10.1111/eci.13567
3.
Михеева Е., Аухадиева А., Сабиров А., Куртасанов Р., Халиков Д., Петров С., Бойчук С.
Activation of FGF-signaling in gastrointestinal stromal tumors (GIST) – the perspective prognostic factor of resistance to Gleevec
European journal of clinical investigation, Vol.51, Suppl. 1. – P. 166-167 (55ASM-0029FT). (год публикации - 2021)
10.1111/eci.13567
4.
Бойчук С., Галембикова А., Сюзёв К., Дунаев П., Бикиниева Ф., Аухадиева А., Зыкова С., Игидов Н., Ганькова К., Новикова М., Копнин П.
The Design, Synthesis, and Biological Activities of Pyrrole-Based Carboxamides: The Novel Tubulin Inhibitors Targeting the Colchicine-Binding Site
Molecules, Vol.26, №19. – P. 5780 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26195780
5.
Бойчук С.В., Галембикова А., Бикиниева Ф., Дунаев П., Зыкова С., Игидов Н.
Pyrrole-based carboxamides exhibit potent cytotoxic activities against epithelial cancer cell lines via targeting tubulin polymerization
Annals of Oncology, Vol. 32, Suppl. 6. – P. S1364 (62P). (год публикации - 2021)
10.1016/j.annonc.2021.08.2058
Публикации
1.
Мани Ш., Ханде А., Бойчук С.
Triple-Negative Breast Cancer: the Current Aspects of Pathogenesis and Therapies
BioNanoScience, https://doi.org/10.1007/s12668-022-00991-1 (год публикации - 2022)
10.1007/s12668-022-00991-1
2.
Бойчук С., Сюзев К., Бикиниева Ф., Галембикова А., Зыкова С., Ганькова К., Игидов С., Игидов Н.
Computational-Based Discovery of the Anti-Cancer Activities of Pyrrole-Based Compounds Targeting the Colchicine-Binding Site of Tubulin
Molecules, Vol. 27, № 9, - P. 2873 (год публикации - 2022)
10.3390/molecules27092873
3.
Бойчук С., Бикиниева Ф., Мустафин И., Зыкова С., Рыжкин С., Галембикова А.
2-Amino-Pyrrole-Carboxylate Attenuates Homology-Mediated DNA Repair and Sensitizes Cancer Cells to Doxorubicin
Biochemistry Moscow, Vol. 87, №5. – P. 391–399. (год публикации - 2022)
10.1134/S0006297922050017
4.
Скрипова В., Фирсова Д., Дунаев П., Левашов И., Решетникова Д., Бойчук С., Киямова Р.
Development of a cas9-expressing gastrointestinal stromal tumor cell line T1-1M-R
Annals of Oncology, Vol. 33, Suppl. 8. – P. S1413(97P) (год публикации - 2022)
10.1016/j.annonc.2022.09.098
5. Бойчук С.В., Сюзёв К.Н., Зыкова С.С., Галембикова А.Р. Активность пиррол-содержащих соединений, ингибирующих процессы полимеризации тубулина Успехи молекулярной онкологии, № 4 (приложение). – С. 122. (год публикации - 2022)
6.
Бойчук С.В., Бикиниева Ф.Ф., Мустафин И.Г., Зыкова С.С., Рыжкин С.А., Галембикова А.Р.
2-амино-пиррол-карбоксилат ослабляет процессы гомологичной рекомбинации ДНК и вызывает сенситизацию опухолевых клеток к доксорубицину
Биохимия, №4. - С. 539-549 (год публикации - 2022)
10.31857/S0320972522040066