Цитокины - медиаторы физиологических процессов и терапевтические мишени

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-75-30032

НазваниеЦитокины - медиаторы физиологических процессов и терапевтические мишени

Руководитель Недоспасов Сергей Артурович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук , г Москва

Конкурс №33 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными 2019_33

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология

Ключевые слова цитокины, рецепторы, воспаление, аутоиммунные заболевания, неоплазии, анти-цитокиновая терапия, регуляция экспрессии

Код ГРНТИ34.15.33

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Цитокины – это молекулярный язык межклеточного общения, с помощью которого клетки-продуценты цитокинов посылают сигналы клеткам, несущим соответствующие высокоаффинные рецепторы. Последствиями таких сигналов могут стать активация, пролиферация, дифференцировка или программируемая клеточная гибель . Особый подкласс цитокинов, называемый хемокинами, передает инструкции по миграции клеток в направлении источника молекулярного сигнала. Работа иммунной системы, в значительной степени, регулируется цитокинами, которые часто относят к гуморальным факторам иммунитета. При этом значительная часть цитокинов может действовать и в трансмембранной форме, просто в этом случае требуется непосредственное взаимодействие двух клеток. Цитокинов в организме порядка сотни, и большинство из них входят в семейства, которые передают сигнал через сходные по структуре рецепторы. Этим и объясняется сходство физиологических эффектов родственных цитокинов. Важно, что исследования, основанные на технологиях обратной генетики, а также фармакологическая блокировка индивидуальных цитокинов, привели к пониманию того, что несмотря на присутствие в организме родственных молекул, практически у каждого исследованного цитокина есть какие-то невырожденные функции, отобранные в эволюции. Это последнее обстоятельство нетривиально и представляет большой интерес как для фундаментальной науки, так и для ее клинических приложений. Хотя природные функции большинства цитокинов направлены на поддержание гомеостаза разных систем организма (не только иммунной!), а также на защиту организма от различных неблагоприятных воздействий, в случае неправильной регуляции те же сигнальные каскады могут приводить к патологическим состояниям. В частности, провоспалительные цитокины, такие как TNF, IL-1, IL-6, IFNg, IL-17 и другие при некоторых заболеваниях оказываются факторами патогенеза. Поэтому генетическая или фармакологическая блокировка этих цитокинов в модельных организмах может иметь терапевтический эффект. Анти-цитокиновая терапия многих заболеваний, впервые примененная в середине 90-х годов для блокировки TNF у больных ревматоидным артритом (Feldmann and Maini, 1995), прочно закрепилась в арсенале практикующих врачей, причем спектр как самих цитокинов, так и показаний, при которых применение анти-цитокиновой терапии обосновано, неуклонно расширяется. С другой стороны, до сих пор не решены две фундаментальные проблемы: как добиться того, чтобы анти-TNF или анти-IL-6 терапия была эффективна для большинства пациентов с аутоиммунитетом, и как добиться того, чтобы эта терапия не вызывала осложнений, связанных с реактивацией бактериальных инфекций, в частности, латентного туберкулеза. В заявляемом проекте развивается новая концепция, которая в случае успеха приведет к прогрессу на указанных направлениях. Лаборатория заявителя является признанным экспертом и международным лидером в изучении таких цитокинов, как TNF и лимфотоксин. В последние годы к ним добавились IL-6, IL-22 и некоторые другие цитокины. В состав команды исполнителей входят исследователи с экспертизой в функциях более широкого круга цитокинов, таких как IL-1, IL-12, IL-4, IL-13 и других. В предлагаемом исследовании будет продолжено изучение физиологических функций цитокинов, будет сделана попытка соотнести их защитные и патогенные функции (в случае модельных заболеваний) к конкретному типу клеток-продуцентов. Кроме того, на основании результатов предыдущего пятилетия, и с учетом новых предварительных результатов будут сконструированы белковые блокаторы нового типа, способные предотвращать выход конкретного цитокина из выбранного типа клеток. Такие прототипы лекарств будут протестированы в моделях заболеваний на мышах. Эта новая парадигма была впервые обоснована 3 года назад, в исследовании, поддержанном Российским научным фондом (см. Efimov et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016). В заявляемом проекте будут созданы би-специфические антитела, узнающие цитокин человека и поверхностные маркеры на моноцитах человека, и, таким образом, будет сделан решающий шаг в направлении разработки прототипов уникальных лекарств.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Носенко М.А., Атретханы К.-С.Н., Мохонов В.В., Василенко Е.А., Круглов А.А., Тиллиб С.В., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Modulation of bioavailability of proinflammatory cytokines produced by myeloid cells Seminars in arthritis and rheumatism, 49, 39-42 (год публикации - 2019)
10.1016/j.semarthrit.2019.09.012

2. Горшкова Е.А., Зварцев Р.В., Друцкая М.С., Губернаторова Е.О. Гуманизированные мыши со сверхэкспрессией генов человека как инструмент изучения функций провоспалительных цитокинов Молекулярная биология, 5, 53, 755-773 (год публикации - 2019)
10.1134/S0026893319050078

3. Носенко М.А., Амбарян С.Г., Друцкая М.С. Провоспалительные цитокины и заживление кожных ран у мышей Молекулярная биология, 5, 53, 741-754 (год публикации - 2019)
10.1134/S0026898419050136

4. Гоголева В.С., Друцкая М.С., Атретханы К.-С.Н. Микроглия в гомеостазе центральной нервной системы и нейровоспалении Молекулярная биология, 5,53, 790-798 (год публикации - 2019)
10.1134/S0026898419050057

5. Губернаторова Е.О., Горшкова Е.А., Намаканова О.А., Полинова А.И., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Изучение вклада IL-6, производимого миелоидными клетками, в развитие AOM-DSS-индуцированного колоректального рака мыши Acta Naturae, Спецвыпуск том 2, 222 (год публикации - 2019)

6. Намаканова О.А., Губернаторова Е.О., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Эффекты фармакологической блокировки провоспалительных цитокинов в патогенезе экспериментальной HDM-индуцированной астмы у мышей Аллергология и иммунология, 1, 20, 24-25. (год публикации - 2019)

7. Носенко М.А., Яковлева А.С., Атретханы К.-С.Н., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Dual role of interleukin-6 in LPS-induced attenuation of endurance in mice European journal of immunology, 49 (Suppl. 3), 144 (год публикации - 2019)
10.1002/eji.201970400

8. Атретханы К.-С.Н., Гоголева В.С., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Immunoregulatory functions of TNF in steady state and during neuroinflammation European journal of immunology, 49 (Suppl. 3), 684-685 (год публикации - 2019)
10.1002/eji.201970400

9. Атретханы К.-С.Н.К., Гоголева ВС, Друцкая МС, Недоспасов СА Distinct modes of TNF signaling through its two receptors in health and disease JOURNAL OF LEUKOCYTE BIOLOGY, 107(6): 893-905 (год публикации - 2020)
10.1002/JLB.2MR0120-510R

10. Друцкая МС, Носенко МА, Горшкова ЕА, Мохонов ВВ, Зварцев РВ, Полинова АИ, Круглов АА, Недоспасов СА Effects of myeloid cell-restricted TNF inhibitors in vitro and in vivo JOURNAL OF LEUKOCYTE BIOLOGY, 107(6) : 933-939 (год публикации - 2020)
10.1002/JLB.3AB0120-532R

11. Губернаторова ЕО, Горшкова ЕА, Полинова АИ, Друцкая МС IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2 CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS, 53: 13-24 (год публикации - 2020)
10.1016/j.cytogfr.2020.05.009

12. Василенко ЕА, Горшкова ЕН, Астраханцева ИВ, Недоспасов СА, Мохонов ВВ Трехдоменные антитела против фактора некроза опухоли: исследование биологической активности in vitro БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 46 (3): 261–268 (год публикации - 2020)
10.1134/S1068162020030218

13. Vasilenko EA, Gorshkova EN, Astrakhantseva IV, Drutskaya MS, Tillib SV, Nedospasov SA, Mokhonov VV The structure of myeloid cell-specific TNF inhibitors affects their biological properties FEBS LETTERS, 594 (21): 3542-3550 (год публикации - 2020)
10.1002/1873-3468.13913

14. Круглов А, Друцкая М, Шлиенз Д, Горшкова Е, Курц К, Моравиец Л, Недоспасов С. Contrasting contributions of TNF from distinct cellular sources in arthritis ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES, 79 (11):1453-1459 (год публикации - 2020)
10.1136/annrheumdis-2019-216068

15. Носенко МА, Атретханы К-Н, Мохонов ВВ, Чувпило СА, Январев ДВ, Друцкая МС, Тиллиб СВ, Недоспасов СА Generation and Evaluation of Bispecific Anti-TNF Antibodies Based on Single-Chain VHH Domains Methods in Molecular Biology, 2248: 91-107 (год публикации - 2021)
10.1007/978-1-0716-1130-2_7

16. Гоголева В.С., Атретханы К.Н., Дыгай А.П., Хоцкин Н.В., Носенко М.А., Поташникова Д.М., Недоспасов С.А., Друцкая М.С. Non-immune functions of IL-6 produced by microglia European Journal of Immunology, том 51 (Suppl. 1) стр. 214 (год публикации - 2021)
10.1002/eji.202170200

17. Медведовская А.Д., Горшкова Е.А., Губернаторова Е.О., Зварцев Р.В., Устюгов А.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. New transgenic mice with overexpression of human interleukin‐6 in myeloid cells European Journal of Immunology, том 51 (Suppl. 1) стр. 220 (год публикации - 2021)
10.1002/eji.202170200

18. Губернаторова Е.О., Полинова А.И., Горшкова Е.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Dendritic cells derived IL-6 protects from epithelial damage during colitis and drives colitis-associated cancer by controlling RORɣt+ cell accumulation European Journal of Immunology, том 51 (Suppl. 1) стр. 238 (год публикации - 2021)
10.1002/eji.202170200

19. Намаканова О.А., Губернаторова Е.О., Горшкова Е.А., Полинова А.И., Друцкая М.С. Combined inhibition of IL‐6 and TNF as a therapeutic option in acute allergic asthma European Journal of Immunology, том 51 (Suppl. 1) стр. 249 (год публикации - 2021)
10.1002/eji.202170200

20. Полинова А.И., Друцкая М.С., Круглов А.А., Недоспасов С.А., Губернаторова Е.О. IL-6 promotes colorectal tumor progression via modulation of gut microbiota European Journal of Immunology, том 51 (Suppl. 1) стр. 252 (год публикации - 2021)
10.1002/eji.202170200

21. Носенко М.А., Яковлева А.С., Анисов Д.Э., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. IL‐6 is regulating physiological and metabolic adaptations to inflammatory conditions European Journal of Immunology, том 51 (Suppl. 1) стр. 263 (год публикации - 2021)
10.1002/eji.202170200

22. Носенко М.А., Мойсенович А.М., Архипова А.Ю., Атретханы К.Н., Недоспасов С.А., Друцкая М.С., Мойсенович М.М. Fibroblasts upregulate expression of adhesion molecules and promote lymphocyte retention in 3D fibroin/gelatin scaffolds Bioactive Materials, н.6 стр. 3449–3460 (год публикации - 2021)
10.1016/j.bioactmat.2021.03.016

23. Губернаторова Е.О., Намаканова О.А., Горшкова Е.А., Медведовская А.Д., Недоспасов С.А., Друцкая М.С. Novel anti-cytokine strategies for prevention and treatment of respiratory allergic diseases Frontiers in Immunology, т. 12, article 601842 (год публикации - 2021)
10.3389/fimmu.2021.601842

24. Губернаторова Е.О., Полинова А.И., Петропавловский М.М., Намаканова О.А., Медведовская А.Д., Зварцев Р.В., Телегин Г.Б., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Dual role of TNF and LTα in carcinogenesis as implicated by studies in mice Cancers, н. 13(8); 1775 (год публикации - 2021)
10.3390/cancers13081775

25. Юракова Т.Р., Губернаторова Е.О., Горшкова Е.А., Носенко М.А., Недоспасов С.А., Друцкая М.С. HDM induces distinct immunometabolic phenotype in macrophages in TLR4-dependent manner BBA Molecular Basis of Disease, Том 1868, Выпуск 12, стр. 166531 (год публикации - 2022)
10.1016/j.bbadis.2022.166531

26. Гоголева В.С., Купраш Д.В., Гривенников С.И., Туманов А.В., Круглов А.А., Недоспасов С.А TNF, and ILC3 in Peyer's Patch Organogenesis Cells, Том 11, Выпуск 12, стр.1970 (год публикации - 2022)
10.3390/cells11121970

27. Намаканова О.А., Горшкова Е.А., Зварцев Р.В., Недоспасов С.А., Друцкая М.С., Губернаторова Е.О. Therapeutic Potential of Combining IL-6 and TNF Blockade in a Mouse Model of Allergic Asthma International Journal of Molecular Sciences, Том 23, Выпуск 7, стр. 3521 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23073521

28. Носенко М.А., Яковлева А.С., Анисов Д.Э., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Inflammation is reprogramming metabolic state of the organism via accumulation of IL-6 Infectious Agents and Cancer, Том 17 (Suppl 1), Выпуск 36, O18 (год публикации - 2022)
10.1186/s13027-022-00435-1

29. Анисов Д.Э., Яковлева А.С., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Носенко М.А. Itaconate and dimethyl itaconate promote LPS-induced expression of IL-6 in white adipose tissue Infectious Agents and Cancer, Том 17 (Suppl 1), Выпуск 36, O19 (год публикации - 2022)
10.1186/s13027-022-00435-1

30. Ниннеманн Ю., Винзауэр К., Бондарева М., Кюль А.А., Лотца Л., Дурек П., Лисснер Д., Зигмунд Б., Кауфманн Ш.Х.Э., Машреги М-Ф., Недоспасов С.А., Круглов А.А. TNF hampers intestinal tissue repair in colitis by restricting IL-22 bioavailability Mucosal Immunology, Том 15, Выпуск 4, стр. 698-716 (год публикации - 2022)
10.1038/s41385-022-00506-x

Публикации