КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 19-74-20161
НазваниеПротивошаперонные средства в комбинационной терапии рака: разработка принципа и испытания на животных моделях
Руководитель Гужова Ирина Владимировна, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук , г Санкт-Петербург
Конкурс №31 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология
Ключевые слова шапероны, цитостатики, противоопухолевая терапия, высокопроизводительный анализ, комбинации лекарств
Код ГРНТИ34.15.61
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В последние десять лет наметился прогресс в создании средств противоопухолевой терапии, в особенности препаратов мишенного характера, то есть нацеленных на поражение молекулярно-клеточной системы, отвечающей за опухолевый рост. Наряду с такими средствами по-прежнему широко используются традиционные блокаторы клеточного роста, цисплатин, этопозид, фтороурацил и их производные. У указанных лекарств имеются довольно серьезные недостатки, в том числе жесткие побочные эффекты и приобретенная устойчивость раковых клеток. В некоторых случаях сами лекарства вызывают серьезные изменения в молекулярном ландшафте клеток-мишеней, чем делают результаты своего применения слабо предсказуемыми.
Преодолеть такие недостатки можно с помощью комбинаций противоопухолевых средств, нацеленных на различные мишени. В последнее время в таких комбинациях используют вещества широкого профиля действия, например, цитостатики, индукторы процесса апоптоза, а в качестве сопутствующих препараты мишенного действия, например подавляющие защитные механизмы раковых клеток, ингибиторы протеасом или сложных сигнальных систем, фосфорилирования и др. Одна из наиболее действенных цитопротекторных систем клетки основана на белке теплового шока 70 (БТШ70, Hsp70), и с помощью этой системы у клетки вырабатывается устойчивость не только к многочисленным стрессовым факторам физико-химического происхождения, но и широкому кругу противоопухолевых терапевтических средств. Поскольку клетки опухоли в течение своей жизни испытывают действие многочисленных стрессорных воздействий, уровень БТШ70 в них достаточно высок, и это снижает эффективность препаратов, в частности цитостатиков и индукторов апоптоза. Принято считать, что защитная функция БТШ70 связана с его шаперонной активностью и поэтому возможны два механизма его подавления: суппрессия транскрипционного фактора HSF1 со снижением активности генов большинства шаперонов, и подавление функции самого БТШ70. В рамках выполнения задания гранта РНФ 14-50-00068 нашей группой такие ингибиторы были выявлены и была начата работа по исследованию их противоопухолевых эффектов в комбинации с известными лекарствами; было опубликовано 3 работы с такими данными. Существенно, что в одной из статей приведены данные, полученные на животных моделях рака, и на обеих было показано, что введение ингибитора БТШ70 в протокол приводило к увеличению срока жизни животных на 15-20%. Комбинационный подход, эффективность которого нами уже доказана, является новым по принципу действия; одним средством мы расшатываем основу защитной системы клетки, а другим эту клетку убиваем.
Данный подход положен в основу предлагаемого проекта, цель которого состоит в выборе оптимальной сочетания ингибиторов экспрессии или функции шаперонов и противоопухолевых препаратов с установленным механизмом (мишенью) действия. В задачи проекта входит (1) разработать быстрые методы анализа БТШ70 в опухолях для того, чтобы предварительно оценить возможную эффективность комбинаций шаперонных ингибиторов; (2) с помощью биоинформатического анализа установить клеточные системы, функционально комплементарные шаперонным и выбрать соответствующие мишени; (3) анализ эффективности комбинаций в экспериментах с заранее выбранными типами клеток с различным содержанием БТШ70 и (4) определение эффективности действия указанных комбинаций на рост опухолей (метастазирование) в животных моделях рака. Таким образом в проект мы вносим совершенно новые аспекты, проверку опухоли на возможный эффект анти-шаперонных средств, биоинформатический анализ систем раковой клетки, на которые может повлиять суппрессия шаперонной активности, и подтверждение эффективности комбинаций найденных соединений с помощью уникального прибора IVIS Spectrum-CT для анализа флуоресценции in vivo. Проект включает работы в режиме «лабораторного стола» до той стадии, когда будут выбраны 3-5 оптимальных комбинаций препаратов из разрешенных к медицинскому использованию, после чего планируется перейти к испытаниям комбинаций, которые будут проходить с помощью указанного выше оборудования; это оборудование представлено в Центре коллективного пользования научным оборудованием ИБХ РАН.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Шевцов М.А., Мультхофф Г., Михайлова Е.Р., Шибата А., Гужова И.В., Маргулис Б.А.
Combination of anti-cancer drugs with molecular chaperones inhibitors
Int J Mol Sci, 20: 5284 (год публикации - 2019)
10.3390/ijms20215284.
2.
Никотина, А.Д., Карцев, В.Г., Маргулис, Б.М., Гужова, И.В.
Novel inhibitor of HSF1 activity, CL-43, suppresses epithelial-mesenchymal transition of DLD1 colon cells
Cell and Tissue Biol, 61 (6): 455-460 (год публикации - 2019)
10.1134/S0041377119060105
Публикации
1.
Комарова Е.Ю., Марченко Л.В., Жахов А.В., Никотина А.Д., Аксенов Н.Д,, Суезов Р.В., Ищенко А.М., Маргулис Б.А., Гужова И.В.
Extracellular Hsp70 reduces the pro-tumor capacity of monocyte/macrophages co-cultivated with cancer cells
Int. J Mol Sci, 21:59 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21010059
2.
Маргулис Б., Тимоха А., Зубова С., Гужова И.
Molecular chaperones and proteolytic machinery regulate protein homeostasis in aging cells
Cells, 9:1308 (год публикации - 2020)
10.3390/cells9051308
3.
Сутула Г.И., Альхасан Б.А., Воробьев М.Л., Гужова И.В., Суворова И.И.
Inducible Ulk1 expression activates the p53 protein in mouse embryonic stem cells
Biomedical and Biophysical Resarch Communication, 532: 280-284 (год публикации - 2020)
10.1016/j.bbrc.2020.07.133
4.
Гужова ИВ, Лазарев ВФ, Сверчинский ДВ, Никотина АД, Маргулис БА
Inhibitors of molecular chaperones in anti-cancer therapeutics
Cell Death and Discovery, 6:15 (год публикации - 2020)
10.1038/s41420-020-0248-5
5.
Лазарев В.Ф., Микеладзе МА, Дутышева ЕА, Гужова ИВ, Маргулис БА
The role of GAPDH in cancer cell resistance to hypoxia
Cell Death Discovery, 6:15 (год публикации - 2020)
10.1038/s41420-020-0248-5
Публикации
1.
Микеладзе М.А., Дутышева Е.А., Карцев В.Г., Маргулис Б.А., Гужова И.В., Лазарев В.Ф.
Disruption of the complex between GAPDH and Hsp70 sensitized C6 glioblastoma cells to hypoxic stress
Int J Mol Sci, 22.1520 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22041520.
2.
Никотина А.Д., Владимирова С.В., Комарова Е.Ю., Алексеев Д., Ефремов С., Леонова Е., Павлов Р., Карцев В.Г., Полоник С.Г., Маргулис Б.А., Гужова И.В.
Prevention of high glucose-mediated EMT by inhibition of Hsp70 chaperone
Int.J.Mol.Sci., 22, 6902 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22136902
3.
Комарова Е.Ю., Суезов Р.В., Никотина А.Д., Аксенов Н.Д., Гараева Л.А., Штам Т.А., Жахов А.В., Мартынова М.Г., Быстрова, Истомина М.Ы., Ищенко А.М., Маргулис Б.А., Гужова И.В.
Hsp70-containing extracellular vesicles are capable of activating of adaptive immunity in models mouse melanoma and colon carcinoma
Scientific Reports, 11: 21314 (год публикации - 2021)
10.1038/s41598-021-00734-4
Публикации
1.
Микеладзе М.А., Михайлова Е.Р., Маргулис Б.А., Гужова И.В.
Suppression of the Expression of Molecular Chaperonesas a Factor in Increasing the Efficiency of Antitumor Therapy
Cell and Tissue Biology, 17(1): 43-49 (год публикации - 2023)
10.1134/S1990519X23010066
2.
Никотина А.Д., Владимирова С.А., Кокорева Н.Е., Комарова Е.Ю., Аксенов Н.Д., Ефремов С., Леонова Е., Павлов Р., Карцев В.Г., Жанг Ж., Маргулис Б.А., Гужова И.В.
Combined Cytotoxic Effect of Inhibitors of Proteostasis on Human Colon Cancer Cells
Pharmaceuticals, 15: 923 (год публикации - 2022)
10.3390/ph15080923