КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 19-74-10059
НазваниеНанокапиллярный сенсор для in vitro и in vivo мониторинга в реальном времени эффективности медьсодержащих химиотерапевтических препаратов
Руководитель Ерофеев Александр Сергеевич, Кандидат физико-математических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва
Конкурс №41 - Конкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-205 - Клеточная биология, цитология, гистология
Ключевые слова Нанокапилляр, биосенсор, сенсор, наноэлектрод, медь, электрохимия, онкология, химиотерапия, металорганические соединения, метод локальной фиксации потенциала, микроэлектрод, 3d сфероид, клетка
Код ГРНТИ34.17.23
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Для многих видов рака выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов, получающих таргетную терапию, составляет менее одного года, что оправдывает восстановление интереса к цитотоксическим препаратам, включая металлопрепараты. Успех цисплатина при лечении различных типов рака выдвинул металлоорганические соединения на передний план в разработке противоопухолевых препаратов. При этом производные меди также имеют многообещающие возможности при лечении рака. Поскольку комплексы меди обладают способностью катализировать образование активных форм кислорода и азота (ROS и RNS).
Для опухолей характерно отсутствие кровеносных сосудов, что приводит к низкому уровню кислорода, что способствует инвазии, метастазированию и метаболическому сдвигу в анаэробный процесс, который известен как «эффект Варбурга». Однако, гипоксия опухоли может быть использована для разработки пролекарств, которые активируются в восстановительной среде раковых клеток. В этом отношении медь очень привлекательна, потому что она может существовать в двух разных состояниях окисления в клетках. Гипоксический характер раковых клеток способствует восстановлению Cu (II) до Cu (I), что невозможно в нормальных клетках и, таким образом, это дает терапевтическую возможность нацеливаться на опухоли. Cu (I) может катализировать образование ROS и RNS, вызывать проапоптотический окислительный стресс. Кроме того, окислительно-восстановительное состояние меди модулирует ее сродство к лигандам: медь (I) является более мягкой кислотой Льюиса, чем медь (II), и демонстрирует высокое сродство к лигандам серы, тогда как медь (II) преимущественно координируется с донорами азота и кислорода в белках и ДНК.
Соли меди гораздо менее токсичны, чем производные платины, а также необходимы организму. Действительно, физиологическая концентрация меди в организме строго регулируется несколькими механизмами, которые включают церулоплазмин и альбумин в печени для регулирования уровня в крови, а также белки-транспортеры меди (CTR1 и Cu ATP7A / B) на клеточном уровне. Благодаря своей способности колебаться между окисленным и восстановленным состояниями, медь выступает в качестве кофактора для ферментов, участвующих в энергетическом обмене (цитохром с-оксидаза), разрушении АФК (супероксиддисмутаза 1), синтез меланина (тирозиназа), синтез дофамина (дофамин-β-гидроксилаза), сшивание коллагена и эластина (лизилоксидазы). Однако избыток меди может быть токсичным и для здоровых клеток из-за образования ROS и RNS, что объясняет, почему гомеостаз меди строго регулируется.
Медь в свободной форме может участвовать в образовании реактивного кислорода (AФК) через реакцию Хабера-Вейсса, (гидроксильные радикалы (OH •) образуются из перекиси водорода (H2O2)), образующиеся АФК могут разрушить ДНК, образовывать нековалентные взаимодействиядвойной спиралью ДНК. Таким образом, способность ионов меди образовывать АФК может быть направлена на окислительное повреждению опухолевых клеток.
Проникновение меди, и, соответственно, медьсодержаших препаратов, происходит основном в степени окисления Cu(I). В присутствии восстановителей, например, аскорбиновой кислота, глутатиона (GSH), ионы меди Cu (ІІ) восстанавливаются до Cu (І). Принципиальной задачей является разработка цитотоксических соединений, способных эффективно проникать сквозь клеточную мембрану, то есть разработка лигандного окружения, способного стабилизировать окисленное состояние Cu(I).
Важно отметить, что многие типы опухолей накапливают аномально высокие концентрации меди, а концентрация меди в сыворотке удваивается у пациентов с раком молочной железы. Эти наблюдения могут быть объяснены вовлечением меди в рост и развитие опухоли через несколько механизмов. Во-первых, медь необходима для ангиогенеза, который необходим для роста опухоли и метастазирования. Точнее, сульфат меди индуцирует экспрессию HIF-1α, рецептора эстрогена G-белка (GPER) и VEGF в клетках рака молочной железы и печени путем активации пути EGFR / ERK / c-fos. Во-вторых, медь ингибирует апоптоз раковых клеток, связываясь с белком XIAP, чтобы способствовать его антиапоптотической активности. В-третьих, медь взаимодействует с MEK1, способствуя фосфорилированию ERK и онкогенезу.
Таким образом, изучения распределения меди с различными степенями окисления в клетках и тканях животных и человека, а также влияние меди на метаболиты, в частности АФК, является актуальной жизненно важной задачей.
Эффективность терапии металлсодержащими терапевтическими агентами часто носит дозозависящий эффект, и снижается со временем ввиду низкого проникновения металлсодержащих терапевтических агентов в опухолевые ткани, и возникновения резистетности. Системное введение лекарственного препарата in vivo приводит к его дифференциальному пространственному и временному распределению не только по всему организму, но и во внеклеточной и внутриклеточной микросреде в каждом органе. Отслеживание в реальном времени лекарств в микроокружении клеток in vivo и одновременный мониторинг функций тканей и органов имеют важное значение для оценки эффективности лекарств.
Для этого требуется микросенсорная система, способная контролировать множество параметров в режиме реального времени in vivo.
Использование разрабатываемых высокочувствительных наносенсоров на медь позволит осуществлять малоинвазивный in vivo мониторинг содержания препаратов внутри опухоли, и здоровых тканей. Ранее разработанные сенсоры на основе нанокапилляров будут использованы для определения кинетики формирования внутриклеточных АФК, градиента кислорода и профиля локальных значений pH в опухолевых клетках. Мониторинг этих клеточных метаболитов в режиме реального времени даст возможность определить эффективность противораковых медьсодержащих комплексов.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ