КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 19-74-00090

НазваниеЧисленное предсказание афинности пептидов к ГКГС с целью разработки персонализированных иммунотерапевтических препаратов

Руководитель Алексеенко Андрей Евгеньевич, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт автоматизации проектирования Российской академии наук , г Москва

Конкурс №40 - Конкурс 2019 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова белок-пептидный докинг; нейронные сети; структурная биология; иммунотерапия рака; главный комплекс гистосовместимости

Код ГРНТИ34.03.23

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Рак является одной из основных причин смертности в мире по данным Всемирной Организации Здравоохранения, занимая третье место после заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Одной из основных проблем в лечении раковых опухолей является их большое разнообразие и высокая скорость мутации. Иммунотерапия является сравнительно новым, но очень перспективным методом для борьбы со злокачественными опухолями (нобелевская премия 2018 по медицина и физиологии была вручена Дж. Аллисону и Т. Хондзё за методику иммунотерапии раковых заболеваний с использованием Т-клеток), а также с другими заболеваниями (ревматоидный артрит, гепатит C). В данный момент на рынке представлены противораковые препараты на основе моноклональных антител — ипилимумаб, трастузумаб, панитумумаб и другие — вызывающие иммунный ответ на часто встречающиеся антигены. Также есть целый ряд клинических исследований, показывающих эффективность вакцин на основе неоантигенов для лечения меланомы [Palmowski et al., 2002; Ott et al., 2017; Sahin et al., 2017]. Цитотоксичные Т-клетки играют одну из ключевых ролей в деятельности иммунной системы. Эпитопом для них выступает пептид длиной 7-14 аминокислот, представленный не поверхности клетки посредством Главного комплекса гистосовместимости класса I (ГКГС-I; англ. Major histocompatibility complex class I, MHC-I). Связывание внутриклеточных пептидов с ГКГС-I является первым и необходимым шагом в инициировании иммунного ответа. Локусы ГКГС класса I — HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F и HLA-G — явлвяются одними из самых вариабельных в человеческом организме. Всего известно более 10 000 аллелей ГКГС-I [https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html], из которых в организме каждого человека представлены шесть. ГКГС-I связываются с внутриклеточными пептидами, полученными в результате разрушения белков протеасомой. Каждая аллель ГКГС-I связывается со своим набором пептидов, что делает иммунную систему каждого человека уникальной и является важным фактором в противодействии вирусным эпидемиям [Mosaad, 2015]. Но это разнообразие имеет и обратную сторону. Оно является причиной отторжения донорских органов (этот эффект и дал название “комплекс гистосовместимости”) и затрудняет создание иммунотерапевтических препаратов на основе моноклональных антител на основе Т-клеток. Так как Т-клеточные рецепторы (ТКР, англ. T-Cell Receptor, TCR) связываются с комплексом MHC-пептид, уникальность этих комплексов в организме каждого человека снижает шансы, что разработанный для одного человека лекарственный препарат будет предсказуемо эффективен для другого пациента. Благодаря методам секвенирования следующего поколения (англ. Next-Generation Sequencing, NGS), на сегодняшний день многие лаборатории предлагают полногеномное секвенирование (с покрытием 30X) менее, чем за $2000. Секвенирования генома опухолевых клеток пациента позволит определить характерные пептиды, получающиеся в результате протеолиза. Если выделить среди них те, которые связываются с ГКГС-I и оказываются представлены на поверхности клетки, то это позволит создавать персонализированные моноклональные антитела, вызывающие иммунный ответ на опухолевые клетки. Количество экспериментальной информации по связыванию неуклонно растёт — в базе данных Immune Epitope Database [Vita et al., 2015] содержится информация о более чем 250 000 эпитопов, связывающихся с человеческим ГКГС-I. Тем не менее, хотя современные методы на основании машинного обучения могут с достаточно высокой точностью определить, связывается ли выбранный пептид с ГКГС-I, они не способны оценить абсолютную аффинность связывания с достаточной точностью [Zhao & Sher, 2018]. Одной из причин этого является то, что они оперируют лишь с первичной структурой ГКГС-I и пептида [Rubinstein et al., 2016; Jurtz et al., 2017], игнорируя пространственную структуру молекул. Для уточнения аффинности могут быть применены методы вычисления свободной энергии связывания, основанные на молекулярном моделировании, однако они слишком вычислительно затратны для широкого применения [Wan et al., 2015]. В рамках данного проекта предлагается создать метод для предсказания аффинности ГКГС-I к пептиду с использованием данных структурного моделирования. Используя методы белок-пептидного докинга можно с высокой точностью предсказать ориентацию и конформацию эпитопа в связанном состоянии. Данная структурная информация будет представляться в виде графа взаимодействия и подаваться на вход нейронной сети, предсказывающей на её основе аффинность данной пары ГКГС-I+пептид. В отличие от существующих подходов на основе молекулярного моделирования [Wan et al., 2015], докинг является намного менее вычислительно-затратным: автоматизированный сервер ClusPro [Kozakov et al., 2017], показавший хорошие результаты в слепом тестировании белок-пептидного докинга [Porter et al., 2017] и стабильно занимающий лидирующие места в слепых соревнованиях по белок-белковому докингу [Kozakov et al., 2017], решает задачу глобального докинга менее чем за 4 часа. В отличие от существующих подходов на основании машинного обучения, в разрабатываемом подходе будет учитываться конформация молекул, что должно позволить увеличить точность предсказания аффинности. Также отличием данного проекта от существующих решений для оценки макромолекулярного взаимодействия с использованием нейронных сетей [Ragoza et al., 2017] является использование графового представления структуры молекул вместо в дополнение к трёхмерным пространственным сеткам. Список ссылок на литературу в приложении.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---