КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 19-15-00398

НазваниеРаннее выявление и персонализация лечения гипофизарных поражений при фенокопиях синдрома множественных эндокринных неоплазий с определением экспрессии некодирующих РНК (микроРНК)

Руководитель Мельниченко Галина Афанасьевна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-207 - Эндокринология и обмен веществ

Ключевые слова МикроРНК, аденомы гипофиза, АКТГ-зависимый гиперкортицизм, болезнь Ищенко-Кушинга, акромегалия, синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа.

Код ГРНТИ76.29.37

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Аденомы гипофиза - наиболее распространенные внутричерепные новообразования, составляющие 25% . Аденомы гипофиза могут быть как гормонально неактивными, так и продуцировать избыточное количество гормонов аденогипофиза, приводя к развитию множества системных осложнений. Несмотря на доброкачественную природу подавляющего большинства опухолей гипофиза, многие из них обладают инвазивным ростом, приводя к сдавлению соседних структур головного мозга. МикроРНК являются основными регуляторами экспрессии генов на посттранскрипционном уровне. МикроРНК, связываясь с матричной РНК, индуцируют её деградацию или торможение трансляции. Измененная экспрессия микроРНК считается одним из ключевых звеньев в патогенезе формирования опухоли. Изменения в экспрессии микроРНК были описаны в доброкачественных и злокачественных опухолях гипофиза по сравнению с здоровыми тканями этих органов. Поскольку нарушение экспрессии микроРНК является ранним событием в онкогенезе, измерение уровней циркулирующих микроРНК может быть использовано для изучения патогенеза аденом гипофиза, дифференциальной диагностики, прогнозирования ответа опухоли на проводимое лечение, и, таким образом, персонализации тактики ведения. В нашем исследовании будет изучена роль микроРНК в патогенезе наследственного синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа, ассоциированного с развитием аденом гипофиза, его фенокопиях, синдроме изолированных наследственных аденом гипофиза, а также при спорадических изолированных аденомах гипофиза, продуцирующих адренокортикотропный гормон (АКТГ) (кортикотропиномы) и приводящих к развитию болезни Иценко-Кушинга, и продуцирующих гормон роста (соматотропный гормон, СТГ) (соматотропиномы) и приводящих к развитию акромегалии. АКТГ-продуцирующие опухоли (кортикотропиномы и нейроэндокринные опухоли любой локализации, продуцирующие АКТГ), имеют наиболее тяжелые клинические проявления и требуют немедленного хирургического лечения. В отличие от других типов опухолей гипофиза, кортикотропиномы не визуализируются на МРТ с контрастным усилением в 20% случаев. Более того, обнаруженная на МРТ аденома гипофиза диаметром <6 мм может оказаться гормонально неактивной и сочетаться с нейроэндокринной опухолью другой локализации, и в этом случае удаление аденомы окажется неэффективным в лечении эндогенного гиперкортицизма. Чувствительность МСКТ для идентификации нейроэндокринной опухоли, продуцирующей АКТГ, составляет около 40%. Таким образом, существует проблема дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма центрального генеза и его эктопической продукции. Для решения этой проблемы введена инвазивная процедура: забор крови из нижних каменистых синусов, когда катетер устанавливается в проекции этих синусов и производится забор образцов крови, отекающей от гипофиза и от периферии, с последующей оценкой градиентов концентрации АКТГ. Процедура селективного забора является инвазивной, технически трудоемкой и малодоступной в Российской Федерации. Вместе с тем, профили микроРНК, которые экспрессируются в кортикотропиномах и АКТГ-продуцирующих нейроэндокринных опухолях, различаются. Таким образом, планируется использование различий в экспрессии микроРНК с целью дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма (кортикотропином и АКТГ-продуцирующих нейроэндокринных опухолей). Планируется изучение профилей экспрессии микроРНК в образцах крови, оттекающей от гипофиза в нижние каменистые синусы, для верификации различий между АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями и кортикотропиномой (пациенты с болезнью Иценко-Кушинга). Найденная разница будет проверена в образцах периферической крови с последующим подтверждением методом ПЦР в реальном времени с выходом в разработку диагностических панелей. СТГ-продуцирующие опухоли в большинстве случаев представлены макроаденомами, хирургическое лечение которых эффективно лишь в половине случаев. Вышесказанное подчёркивает важную роль консервативной терапии, для которой наиболее часто выбираются аналоги соматостатина пролонгированного действия. Однако в настоящее время отсутствуют эффективные методы определения чувствительности как к хирургическому, так и медикаментозному лечению. Мы планируем сравнить профили циркулирующих микроРНК у пациентов с активной стадией акромегалии в двух отдельных группах. У пациентов, которым будет проведено нейрохирургическое лечение, будет производиться сравнение между достигшими и не достигшими ремиссии после операции. У пациентов в активной стадии, которым будет назначено лечение аналогами соматостатина длительного действия, сравнение будет проводиться между достигшими и не достигшими медикаментозной ремиссии при динамическом наблюдении. Цель этой части исследования - выделить биомаркеры, позволяющие спрогнозировать эффективность хирургического и консервативного лечения. Существует относительно редкое наследственное заболевание - синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), вызванный мутацией в гене MEN1, кодирующем белок-супрессор опухолевого роста - менин. Для этого заболевания характерно сочетанное развитие аденом гипофиза, опухолей околощитовидных желез и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Помимо этого, нередко встречаются пациенты с фенотипом, сходным с МЭН-1 синдромом (наличие минимум двух из перечисленных опухолей), но при этом типичной мутации в гене MEN1 не обнаруживается. Возможно, что сочетание двух видов опухолей развивается случайно, однако есть основания полагать, что существует патогенетическая связь через молекулярные пути, затрагивающие эпигенетическую регуляцию гена MEN1, в частности через систему микроРНК. Мы планируем выяснить, отличается ли профиль экспрессии микроРНК в крови у пациентов с генетически подтвержденным МЭН-1 синдромом по сравнению с экспрессией в крови у пациентов с фенокопией данного синдрома. Таким образом, мы планируем изучить дифференциально-диагностическую роль микроРНК (на примере кортикотропином), их роль в прогнозировании ответа на лечение (на примере соматотропином), а также их роль в патогенезе наследственного синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа, ассоциированного с развитием аденом гипофиза. Для всех трех разделов исследования изучать профиль экспрессии микроРНК планируется методом секвенирования нового поколения (NGS). Для тех микроРНК, в экспрессии которых будут выявлены статистические различия, подтверждение будет проводиться с помощью ПЦР в реальном времени. Решение всех трех задач представляется актуальным. Малоинвазивная дифференциальная диагностика АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма до сих пор не разработана. Не выявлены маркеры, которые могли бы прогнозировать чувствительность к лечению аналогами соматостатина длительного действия у пациентов с акромегалией. Не установлены причины развития фенокопий синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа. Вышеизложенные причины определяют и научную новизну всех трех частей исследования.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---