Новые экспериментальные модели и биомаркеры взаимосвязи стресса и нейровоспалительных процессов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-15-00053

НазваниеНовые экспериментальные модели и биомаркеры взаимосвязи стресса и нейровоспалительных процессов

Руководитель Калуев Алан Валерьевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет" , г Санкт-Петербург

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина

Ключевые слова стресс, нейровоспаление, крысы, зебраданио (Danio rerio), патогенез, биомаркер, экспериментальная модель, скрининг

Код ГРНТИ34.00.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Стрессорные расстройства являются главным фактором в развитии заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Вызванные стрессом аффективные расстройства тревожно-депрессивного спектра являются наиболее распространенными психическими заболеваниями в мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ, 2014), тревоге и депрессии подвержены 15-25% населения мира вне зависимости от расовой принадлежности, региона и уровня благосостояния. Таким образом, лечение и профилактика данных расстройств является центральной задачей современной биомедицины. Затраты на лечение стрессорных заболеваний мозга также существенны и составляют в год 0.25-0.5% валового национального продукта развитых стран мира (Kessler and Greenberg, 2002). По статистике МЗ РФ за последние 10 лет, тревожно-депрессивные расстройства чрезвычайно распространены в России. Поэтому лечение стрессорных расстройств также является и важнейшей социально-экономической задачей в России. В то же время, главными проблемами при лечении стрессорных расстройств ЦНС являются их малоизученная нейробиологическая природа, устойчивость к терапии, хронический характер, высокий уровень коморбидности с другими заболеваниями, а также отсутствие эффективных терапевтических препаратов (Griebel and Holmes, 2013). В литературе также отмечают недостаточность новых экспериментальных моделей стресса и системных подходов к пониманию всего спектра факторов патогенеза, и необходимость инновационного поиска принципиально новых перспектив их терапии (Kalueff et al., 2007, Stewart et al., 2014, 2015). Учитывая, что стресс и воспаление представляют собой важнейшие аспекты существования организма в окружающей среде, выяснение молекулярных механизмов, которые регулируют их взаимосвязь и интегрируют два данных процесса, представляет собой также и важную биологическую задачу. Наряду со стрессом, нейровоспалительные процессы являются одним из ведущих факторов патогенеза ЦНС. Данные, полученные за последние годы, указывают на возможную тесную взаимосвязь между стрессом и нейровоспалительными процессами (Furtado and Katzman, 2015, Kim et al., 2015). Например, стрессорные изменения в активности глюкокортикоидных рецепторов и активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) модулируют выделение провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь не только вызывают воспаление, но и регулируют активность ГГАС (Kim et al., 2015). Анализ экспериментальных моделей и клинических данных также подтверждает взаимосвязь стрессорных и провоспалительных процессов (Furtado and Katzman, 2015, Kim et al., 2015). В то же время, остается невыясненной сама природа патогенетической взаимосвязи стресса и нейровоспаления. Например, неясно, являются ли стресс и нейровоспаление взаимными триггерами, или же существует общий молекулярный механизм патогенеза, который позволяет интегрировать стрессорные и нейровоспалительные процессы. В таком случае, данный гипотетический механизм может представлять собой принципиально новую мишень для разработки фармакотерапии наиболее распространенных заболеваний ЦНС. С учетом отсутствия за последние 50 лет концептуального прогресса в поиске принципиально новых средств терапии стресса (Griebel and Holmes, 2013, Stewart et al., 2014, 2015), решение данной биомедицинской задачи является крайне значимым. Предлагаемый проект исследования актуален, поскольку он непосредственно направлен на экспериментальное решение этой важной биомедицинской проблемы. Пилотные неопубликованные первичные данные, полученные авторами (см. далее), указывают на возможную интеграцию стрессорных и нейровоспалительных процессов в рамках единого механизма. Создание и применение новых моделей на крысах и зебраданио (Danio rerio) представляет собой уникальный методический и концептуальный подход к решению данной проблемы, поскольку он позволяет не только выявить общие молекулярные процессы (вовлеченные в стресс и нейровоспаление), но и оценить роль эволюционной значимости данных общих механизмов путем сопоставления полученных биомаркеров у двух филогенетически отдаленных групп позвоночных животных - млекопитающих и рыб (Zhu et al., 2012). Основная научная проблема представленного проекта - выявление новых общих патофизиологических механизмов, интегрирующих стрессорные и нейровоспалительные процессы ЦНС, и поиск новых путей их коррекции. Проект также ставит задачу разработать новые модели стресса на основе зебраданио и крыс, и охарактеризовать динамику про- и противоспалительных биомаркеров (цитокины, нейротрофины, экспрессия ключевых мозговых генов), а также нейрохимические изменения в данных моделях. Долгосрочными целями исследования являются развитие новых методов биоскрининга и биомаркеров in-vivo, освоение коллективом новых методик исследования (существенно раcширяющих арсенал методических подходов), а также возможный вывод на рынок новых услуг по доклиническому биоскринингу препаратов и создание на их основе международных платформ в России для тестирования биологически активных веществ in vivo. Коллектив является ведущей лабораторией РФ по использованию зебраданио для нейробиоскрининга, и поэтому конкурентноспособность разработок по проекту в целом оценивается как достаточно высокая. Предложенный подход обладает высокой степенью научной новизны, так как он использует новые модели (зебраданио), проводит широкомасштабный скрининг поведенческих, геномных и молекулярных биомаркеров, а также применяет новейшие методики биоскрининга и химико-биологического анализа тканей, разработанные участниками. Применение моделей на зебраданио в данной работе также обладает научно-прикладной новизной и актуальностью, поскольку данный организм практически не используется в России при моделировании патогенеза ЦНС. Использование комплексных биоинформационных подходов к полученным результатам, в свою очередь, обеспечит трансляционную актуальность проекта, поскольку результаты, полученные в ходе НИР на животных моделях, будут непосредственно сопоставлены с клиническими данными. Выявление таких общих молекулярных путей позволит опрелелить новые мишени для создания новой эффективной терапии стрессорных заболеваний ЦНС. Перспектива разработки на основе зебраданио новых эффективных платформ для скрининга биологически активных веществ и лекарственных средств также отражает высокую научно-практическую новизну проекта, и в случае его реализации может привести к получению результатов, способных к правовой охране. Проект представлен динамичным продуктивным научным колективом, созданным в СПбГУ 4 года назад и активно работающим на постоянной основе в России. Руководитель проекта проф. А.В. Калуев (Индекс Хирша 56) осуществляет руководство 3 молодыми учеными (научными сотрудниками), 5 аспирантами дневной формы обучения и студентами в России, которые активно публикуются в международной печати и успешно выигрывают российские гранты и конкурны для молодых ученых РФ. Лаборатория в настоящее время поддерживается средствами СПбГУ и грантами РФФИ. Ранее, лаборатория не получала поддержки РНФ. Адекватное финансирование по линии РНФ позволит создать достойные условия для работы в России активному колективу НИР и тем самым увеличить его конкурентноспособность на мировом уровне.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. де Абреу М.С., Максимино К., Банха Ф., Анастасио П.М., Демин К.А., Калуев А.В., Соарес М.С. Emotional behavior in aquatic organisms? Lessons from crayfish and zebrafish Journal of Neuroscience Research (год публикации - 2019)
10.1002/jnr.24550

2. Демин К.А., Мешалкина Д.А., Волгин А.Д., Яковлев О.В., де Абреу М.С., Алексеева П.А., Фриенд А.Д., Лакстыгал А.М., Забегалов К., Амстиславская Т.Г., Стрекалова Т., Бао В., Калуев А.В. Developing zebrafish experimental animal models relevant to schizophrenia Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Номер 105, стр. 126-133 October 2019 (год публикации - 2019)
10.1016/j.neubiorev.2019.07.017

3. Генарио Р., Гиакомини А.С., де Абреу М.С., Маркон Л., Демин К.А., Калуев А.В. Sex differences in adult zebrafish anxiolytic-like responses to diazepam and melatonin Neuroscience Letters, Номер 714 (год публикации - 2020)
10.1016/j.neulet.2019.134548

4. Коста Ф.В., Канзиан Д., Стефанелло Ф.В., Калуев А.В., Роземберг Д.Б. Naloxone prolongs abdominal constriction writhing-like behavior in a zebrafish-based pain model Neuroscience Letters, Том 708 (год публикации - 2019)
10.1016/j.neulet.2019.134336

5. Кротова Н.А., Лакстыгал А.М., Таранов А.С., Ильин Н.П., Бытов М.В., Волгин А.Д., Амстиславская Т.Г., Демин К.А., Калуев А.В. Зебраданио (zebrafish) как новая перспективная модель в трансляционной нейробиологии Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, Том 105, Номер 11, стр. 1417–1435 (год публикации - 2019)
10.1134/S0869813919110062

6. Чересиз С.В., Волгин А.Д., Кокорина А., Баширзаде А.А.О., Демин К.А. де Абреу М.С., Амстиславская Т.Г., Калуев А.В. Understanding neurobehavioral genetics of zebrafish Journal of Neurogenetics (год публикации - 2019)
10.1080/01677063.2019.1698565

7. Генарио Р., де Абреу М.С., Гиакомини А.С., Демин К.А., Калуев А.В. Sex differences in behavior and neuropharmacology of zebrafish European Journal of Neuroscience (год публикации - 2019)
10.1111/ejn.14438

8. Демин К.А., Таранов А.С., Ильин Н.П., Лакстыгал А.М., Волгин А.Д., де Абреу М.С. Стрекалова Т., Калуев А.В. Understanding neurobehavioral effects of acute and chronic stress in zebrafish Stress The International Journal on the Biology of Stress (год публикации - 2020)
10.1080/10253890.2020.1724948

9. Ванг Ж., Ванг Д., Ху Г., Янг Л., Ян Д., Ванг М., Серикули Н., Алфишов Е., Амстиславская Т.Г., Демин К.А., де Абреу М.С., Забегалов К.Н., Калуев А.В. A new method for vibration-based neurophenotyping of zebrafish Journal of Neuroscience Methods, том 333 (год публикации - 2020)
10.1016/j.jneumeth.2019.108563

10. Волгин А., Янг Л., Амстиславская Т., Демин К., Ванг Д., Ян Д., Ванг Ж., Ванг М., Алфишов Е., Ху Г., Серикули Н., Шевырин В., Вапплер-Гузетта Е., де Абреу М., Калуев А. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Kava ACS Chemical Neuroscience, 11, 23, 3893-3904 (год публикации - 2020)
10.1021/acschemneuro.9b00587

11. Янг Л., Ванг Ж., Ванг Д., Ху Г., Лиу З., Ян Д., Серикули Н., Алпишов Е., Демин К.А., Стрекалова Т., де Абреу М.С., Сонг К., Калуев А.В. Delayed behavioral and genomic responses to acute combined stress in zebrafish, potentially relevant to PTSD and other stress-related disorders: Focus on neuroglia, neuroinflammation, apoptosis and epigenetic modulation Behavioural Brain Research (год публикации - 2020)
10.1016/j.bbr.2020.112644

12. Серикули Н., Алпишов Е.Т., Ванг Д., Ванг Ж., Янг Л., Ху Г., Ян Д., Демин К.А., Колесникова Т.О., Галстян Д., Амстимславская Т.Г., Бабашев А.М., Мор М.С., Ефимова Е.В., Гайнетдинов Р.Р., Стрекалова Т., де Абреу М.С., Сонг К., Калуев А.В. Effects of acute and chronic arecoline in adult zebrafish: Anxiolytic-like activity, elevated brain monoamines and the potential role of microglia Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry (год публикации - 2020)
10.1016/j.pnpbp.2020.109977

13. Демин К.А., Лакстыгал А.М., Волгин А.Д., де Cross-species Analyses of Intra-species Behavioral Differences in Mammals and Fish Neuroscience (год публикации - 2020)
10.1016/j.neuroscience.2019.12.035

14. Лиегги К., Калуев А.В., Лоуренс К., Коллимор К. The Influence of Behavioral, Social, and Environmental Factors on Reproducibility and Replicability in Aquatic Animal Models ILAR Journal (год публикации - 2020)
10.1093/ilar/ilz019

15. Гиакомини А.К., Буено Б.В., Маркон Л., Сколари Н., Генарио Р., Демин К.А., Колесникова Т.О., Калуев А.В., де Абреу М.С. An acetylcholinesterase inhibitor, donepezil, increases anxiety and cortisol levels in adult zebrafish Journal of Psychopharmacology (год публикации - 2020)
10.1177/0269881120944155

16. де Абреу М.С., Гиакомини А.К., Генарио Р., Рецх Н., Карбони Ж., Лакстыгал А.М., Амстиславская Т.Г., Демин К.А., Леонард Б.Е., Влок М., Харви Б.Х., Пиато А., Барцеллос Л.Ж.Г., Калуев А.В. Non-pharmacological and pharmacological approaches for psychiatric disorders: Re-appraisal and insights from zebrafish models Pharmacology, Biochemistry and Behavior (год публикации - 2020)
10.1016/j.pbb.2020.172928

17. Гиакоминии А.К., Тейхеира К.Х., Маркон Л., Сколари Н., Буено Б.В., Генарио Р., де Абреу Н.С., Демин К.А., Галстян Д.С., Калуев А.В., де Абреу М.С. Melatonin treatment reverses cognitive and endocrine deficits evoked by a 24-h light exposure in adult zebrafish Neuroscience Letters (год публикации - 2020)
10.1016/j.neulet.2020.135073

18. Забегалов К.Н., Ванг Д., Янг Л., Ванг Ж., Ху Г., Серикули Н., Алпишов Е.Т., Кхацко С.Л., Жданов А., Демин К.А., Галстян Д.С., Волгин А.Д., де Абреу М.С., Стрекалова Т., Сонг К., Амстиславская Т.Г., Сысоев Ю., Мусиенко П.Е., Калуев А.В. Decoding the role of zebrafish neuroglia in CNS disease modeling Brain Research Bulletin (год публикации - 2020)
10.1016/j.brainresbull.2020.09.020

19. де Абреу М.С., ЦВВ Гиакомини А., Генарио Р., Фонтана Б.Д., Паркер М.О., Маркон Л., Сколари Н., Буено Б., Демин К.А, Галстян Д., Колесникова Т.О., Амстиславская Т.Г., Забегалов К.Н., Стрекалова Т., Калуев А.В. Zebrafish models of impulsivity and impulse control disorders European Journal of Neuroscience (год публикации - 2020)
10.1111/ejn.14893

20. Демин К.А., Лакстыгал А.М., Кротова Н.А., Машарский А., Understanding complex dynamics of behavioral, neurochemical and transcriptomic changes induced by prolonged chronic unpredictable stress in zebrafish Scientific Reports (год публикации - 2020)
10.1038/s41598-020-75855-3

21. Демин К.А., Колесникова Т.О., Галстян Д.С., Кротова Н.А., Ильин Н.П., Державина К.А., Левченко Н.А., Стрекалова Т., де Абреу М.С., Петерсен Е.В., Серединская М., Чернейко Ю.В., Косицын Ю.М., Сорокин Д.В., Забегалов К.Н. Мор М.С., Ефимова Е.В., Калуев А.В. Modulation of behavioral and neurochemical responses of adult zebrafish by fluoxetine, eicosapentaenoic acid and lipopolysaccharide in the prolonged chronic unpredictable stress model Scientific Reports, н. 1, т. 11., стр. 1-15, Epub 14289 (год публикации - 2021)
10.1038/s41598-021-92422-6

22. Ванг Д., Янг Л, Ванг Ж., Хуа Г., Лиу Ж., Ян Д., Серикули Н., Алфишов Э.Т., Демин К.А., Галстян Д.С., Стрекалова Н., де Абреу М.С., Амстиславская Т.Г., Калуев А.В. Behavioral and physiological effects of acute and chronic kava exposure in adult zebrafish Neurotoxicology and Teratology, т. 79, Май-Июнь 2020, Epub 106881 (год публикации - 2020)
10.1016/j.ntt.2020.106881

23. Демин К.А., Лакстыгал А.М., Черныш М.В., Кротова Н.А., Таранов А.С., Ильин Н.П., Серединская М.В., Тагава Н., Савва А.К., Мор М.С., Васютина М.Л., Ефимова Е.В., Колесникова Т.О., Гайнетдинов Р.Р., Стрекалова Т., Амстиславская Т.Г., де Абреу М.С. The zebrafish tail immobilization (ZTI) test as a new tool to assess stressrelated behavior and a potential screen for drugs affecting despair-like states Journal of Neuroscience Methods, т. 337, 1 Мая 2020, Epub 108637 (год публикации - 2020)
10.1016/j.jneumeth.2020.108637

24. Ванг Д., Ху Г., Ванг Ж., Ян Д., Ванг М., Янг Л., Серикули Н., Алпишов Э., Демин К.А., Галстян Д.С., Амстиславская Т.Г., де Абреу М.С., Калуев А.В. Studying CNS effects of Traditional Chinese Medicine using zebrafish models Journal of Ethnopharmacology, т. 267, 1 Марта 2021, Epub 113383 (год публикации - 2021)
10.1016/j.jep.2020.113383

25. Марчетто Л., Барцеллос Л.Ж.Г., Коакоски Г., Соарес С.М., Помпермаиер А., Маффи В.С., Коста Р., да Силва К.Г., Зорзи Н.Р., Демин К.А., Калуев А.В, де Алкаранта Барцеллос Х.Х Auditory environmental enrichment prevents anxiety-like behavior, but not cortisol responses, evoked by 24-h social isolation in zebrafish Behavioural Brain Research, т. 404, 23 Апреля 2021, Epub 113169 (год публикации - 2021)
10.1016/j.bbr.2021.113169

26. де Абреу М.С., Демин К.А., Гиакомини А.Ц.В.В., Амстиславская Т.Г., Стрекалова Т., Маслов Г.О., Косицын Ю., Петерсен Е.В., Калуев А.В. Understanding how stress responses and stress-related behaviors have evolved in zebrafish and mammals Neurobiology of Stress, т. 15, Ноябрь 2021, Epub 100405 (год публикации - 2021)
10.1016/j.ynstr.2021.100405

27. Мораес А.Б., Гиакомини А.Ц.В.В., Генарио Р., Маркон Л., Сколари Н., Буено Б.В., Демин К.А., Амстиславская Т.Г., Стрекалова Т., Соарес М.К., де Абреу М.С., Калуев А.В. Pro-social and anxiolytic-like behavior following a single 24-h exposure to 17β-estradiol in adult male zebrafish Neuroscience Letters, т. 747, 16 Марта 2021, Epub 135591 (год публикации - 2021)
10.1016/j.neulet.2020.135591

28. Ванг Ж., Ванг Д., Ху Г., Янг Л., Лиу З., Ян Д., Серикули Н., Алпишов Э., Демин К.А., Стрекалова Т., Гил Барцеллос Л.Ж., Барцеллос Х.Х.А., Амстиславская Т.Г. де Абреу М.С., Калуев А.В. The role of auditory and vibration stimuli in zebrafish neurobehavioral models Behavioural Processes, т. 193, Декабрь 2021, Epub 104505 (год публикации - 2021)
10.1016/j.beproc.2021.104505

29. Фонтана Б.Д., Мюллер Т.Е., Клил М., де Абреу М.С., Нортон В.Х.Ж, Демин К.А, Амстиславская Т.Г., Петерсен Е.В., Калуев А.В., Паркер М.О., Роземберг Д.Б. Using zebrafish (Danio rerio) models to understand the critical role of social interactions in mental health and wellbeing Progress in Neurobiology, Epub online 10 January 2021, 101993 (год публикации - 2021)
10.1016/j.pneurobio.2021.101993

Публикации