Изучение изменения профиля стероидных гормонов и механизма противоопухолевого действия новых стероидных ингибиторов CYP17А1 и их метаболитов для индивидуализации терапии рака предстательной железы

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-75-10008

НазваниеИзучение изменения профиля стероидных гормонов и механизма противоопухолевого действия новых стероидных ингибиторов CYP17А1 и их метаболитов для индивидуализации терапии рака предстательной железы

Руководитель Покровский Вадим Сергеевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н.Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №30 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова рак предстательной железы, метаболизм стероидов, антиандрогены, ингибиторы CYP17A1, ксенографты рака предстательной железы, противоопухолевый эффект, биомаркеры рака предстательной железы,апоптотические сигнальные пути, прогнозирование чувствительности

Код ГРНТИ76.29.49

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Ближайший охарактеризованный аналог для изучаемых нами стероидных соединений – абиратерона ацетат, 3β-ацетокси-17-(3-пиридил)-андроста-5,16-диен, селективный необратимый ингибитор цитохрома CYP17 (P450 17α-гидроксилаза/C17-20 лиаза), ключевого фермента биосинтеза андрогенов во всех органах. CYP17 катализирует две реакции: 17α гидроксилирование C21 стероидов и расщепление связи C17, 20. 17α гидроксилирование является необходимым этапом биосинтеза кортизола, а расщепление связи С17,20 необходимо для биосинтеза андрогенов. CYP17 экспрессируется, в основном, в тканях яичек и надпочечников и катализирует превращение прегненолона или прогестерона в DHEA или андростендион, которые, в свою очередь, являются предшественниками тестостерона. Для абиратерона и других препаратов, ингибирующих биосинтез андрогенов, показана вариабельная чувствительность у отдельных групп пациентов, вероятно, связанная с индивидуальными особенностями метаболизма, а также с особенностями сигнальных путей в опухоли. Было показано, что активация CYP17 в клетках рака эндометрия играет существенную роль в канцерогенезе с вовлечением различных путей апоптоза и инвазии опухолевых клеток. Выключение CYP17 при этом существенно уменьшало клеточную пролиферацию и индуцировало апоптоз. Деактивация CYP17 приводила к ингибированию анти-апоптоических генов Bcl-2 и обратной транксриптазы теломеразы (TERT), демонстрируя активацию апоптоза. Также угнетение CYP17 снижало способность клетки к инвазии и регулируемую экспрессию различных компонентов сигнальных путей инвазии, таких как MCAM, MMP-2 и MMP-9, TIMP3. В журнале Nature недавно была опубликована работа, демонстрирующая, что абиратерон in vivo превращается в более активный метаболит Δ(4)-abiraterone (D4A), который блокирует целый ряд ферментов биосинтеза стероидов и является антагонистом рецепторов андрогена. D4A ингибирует CYP17A1, 3βHSD и SRD5A, которые необходимы для синтеза 5а-дигидротестостерона. Более того, конкурентный антагонизм с андрогеновыми рецепторами D4A сравним с сильным антагонистом энзалутамидом. D4A также продемонстрировал более высокую противоопухолевую активность на моделях ксенографтов РПЖ по сравнению с абиратероном. Таким образом, изучение влияния ингибиторов CYP17 и их метаболитов на взаимодействие с андрогенными рецепторами, сингальные пути пролиферации и апоптоза являются предметом активного изучения. Разработка новых ингибиторов разных этапов биосинтеза тестостерона является одной из приоритетных задач терапии РПЖ. Другая задача заключается в поиске путей персонализации терапии ингибиторами CYP17 и выявлении наиболее чувствительных пациентов. В коллективе, представляющем данный проект, ранее был осуществлен синтез нового стероидного ингибитора CYP17A1 - 2'-{[(E)-3β-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-4',5'-дигидро-1',3'-оксазола (рабочее название – “алсевирон”), построены модели взаимодействия алсевирона с активным центром СYP17A1 и проведена оценка влияния алсевирона на жизнеспособность клеток карциномы простаты. Целью данного проекта является изучение антиандрогенной активности и метаболизма алсевирона в экспериментах на культурах опухолевых клеток, ксенографтах опухолей человека у бестимусных мышей и in vivo, изучение молекулярных механизмов влияния алсевирона на метаболизм стероидов и на сигнальные процессы, вызывающие гибель опухолевой клетки. B рамках данного проекта будут иccледованы фармакодинамические и фармакокинетические параметры алсевирона; изучен метаболизм алсевирона и установлена структура основных метаболитов; проведено исследование алсевирона и его метаболитов в качестве ингибиторов отдельных стадий реакции, катализируемой CYP17A1 – 17α-гидроксилазной и 17/20- лиазной. Будут получены данные о противоопухолевой активности алсевирона на моделях рака предстательной железы у бестимусных мышей по патоморфологическим признакам, стероидным и белковым маркерам РПЖ, а также изменениям, связанным с механизмом гибели опухолевых клеток и механизмом действия ингибиторов CYP17 на сигнальные пути: изменению клеточного цикла, активности сигнальных путей, регулирующих пролиферацию и апоптоз, индикации маркеров пролиферации и апоптоза (Annexin V, MultiCaspase, Ki67, Bcl-2 Activation, PI3K/MAPK). В настоящее время нет опубликованных работ по влиянию азотсодержащих производных [17(20)E]-прегнена на эти механизмы гибели опухолевых клеток. В рамках проекта также будет оценена эффективность и переносимость комбинаций алсевирона с другими противоопухолевыми препаратами, в т.ч. с таксанами. Проведение этих исследований позволит охарактеризовать новые ингибиторы CYP17 в качестве потенциальных средств для лечения РПЖ, а также прогнозировать индивидуальную чувствительность пациента к терапии новыми ингибиторами CYP17А1 (не являющимися структурными аналогами абиратерона) с учетом знания особенностей экспрессии метаболизирующих ферментов и сигнальных путей в опухоли.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ