Биоразлагаемые полимерные наночастицы с регулируемой структурой и свойствами для направленной доставки противораковых агентов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-73-10079

НазваниеБиоразлагаемые полимерные наночастицы с регулируемой структурой и свойствами для направленной доставки противораковых агентов

Руководитель Седуш Никита Геннадьевич, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" , г Москва

Конкурс №30 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-301 - Синтез и химические превращения макромолекул

Ключевые слова Полимерные мицеллы, полилактид, поликапролактон, сополимеры, адресная доставка лекарств, цисплатин, оксалиплатин, доцетаксел

Код ГРНТИ31.25.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Создание современных средств целевой доставки лекарств является актуальной задачей, решение которой позволит снизить дозировку и токсичность многих лекарственных препаратов (прежде всего противоопухолевых), сделав их тем самым более эффективными и безопасными. Один из подходов к решению этой задачи заключается в конструировании биосовместимых и биоразлагаемых полимерных частиц, состоящих из гидрофобного ядра, в которое включаются лекарственные вещества, и гидрофильной стабилизирующей оболочки. Такие средства доставки лекарств обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционными лекарственными формами: повышение биодоступности слаборастворимых лекарственных соединений; снижение побочных эффектов за счет селективности доставки; преодоление физиологических барьеров, например, гематоэнцефалического и др. В организме такие частицы постепенно разлагаются, высвобождая при этом инкапсулированные лекарственные вещества. Такой механизм действия обеспечивает повышенную терапевтическую эффективность и пролонгированное выделение лекарственного препарата, что позволяет снизить частоту его введения и концентрацию в организме. Доставка нагруженных частиц к целевым органам и тканям осуществляется либо введением в мицеллы специальных векторных групп, которые специфически связываются с пораженными клетками, либо использованием так называемого «пассивного нацеливания». Суть этого метода заключается в том, что кровеносные сосуды, например, в раковых тканях имеют увеличенные поры, и поэтому наночастицы с диаметром порядка 100 нм туда проникают и накапливаются, не затрагивая здоровые органы. Кроме этого мембрана раковой клетки обладает большей проницаемостью по сравнению с нормальной клеткой. Требования к размерам и свойствам наночастиц зависят от лекарственного вещества и способа его введения в организм, от типа ткани, к которой надо доставить действующее вещество, и многих других условий. Поэтому создание методов и подходов для конструирования биоразлагаемых частиц с контролируемым набором параметров и свойств является актуальной задачей. Полилактид (ПЛА) и поликапролактон (ПКЛ), как биоразлагаемые, нетоксичные и высокопрочные полимеры, используются в тканевой инженерии и медицине для создания шовных нитей, штифтов для остеосинтеза, стентов и пр. Эти полимеры разрешены для внутривенного применения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и поэтому привлекают к себе большое внимание исследователей последние десять лет с целью создания средств доставки лекарств. Для ПЛА характерно наличие трех стереоизомеров: кристаллизующихся ПЛЛА и ПДЛА, а также аморфной ПДЛЛА. Сополимеризация различных оптических изомеров лактида между собой и с другими циклическими сложными эфирами, например, гликолидом, позволяет получить широкий ряд биоразлагаемых материалов с различной молекулярной структурой, степенью кристалличности и скоростью разложения. В предлагаемой работе будут синтезированы такие сополимеры различного состава и строения. На основе этих сополимеров эмульсионными методами и методом наноосаждения будут получены стабилизированные наночастицы диаметром 100–250 нм. Варьирование состава таких наночастиц позволяет менять химическое сродство к определенному лекарственному веществу и тем самым регулировать эффективность его загрузки. В рамках проекта будут разработаны методы, позволяющие нагружать биоразлагаемые наночастицы ПЛА или ПЛГА синтезированными лекарственными препаратами. Другим подходом в создании средств доставки лекарств является получение мицелл за счет самоорганизации амфифильных блок-сополимеров. Для придания гидрофобным ПЛА или ПКЛ амфифильных свойств будут синтезированы их ди- и триблок-сополимеры с гидрофильным биосовместимым полимером – полиэтиленоксидом (ПЭО) (рис. 5-11). Еще одним подходом к инкапсулированию лекарств является синтез сверхразветвленных блок-сополимеров, способных формировать в водном растворе мономолекулярные мицеллы (рис. 12). В предложенной работе будут разработаны методики нагрузки таких мицелл синтезированными лекарственными веществами. В рамках проекта будут синтезированы противораковые препараты на основе клинически используемых комплексов платины (например, цисплатин, оксалиплатин; см. рис. 1), механизм действия которых связан с образованием аддуктов с ДНК, что блокирует ее синтез и последующую репликацию и запускает апоптоз. Несмотря на то, что эффективность этих лекарственных препаратов доказана, высокая нейро- и гематотоксичность осложняет их применение в терапии рака. Таким образом, создание менее токсичных полимерных форм этих препаратов позволит повысить их эффективность и снизить вероятность возникновения побочных эффектов. Будет изучена солюбилизирующая способность наночастиц на основе сополимеров с различной молекулярной структурой по отношению к противораковым агентам на основе платины и соединениям из группы таксанов (рис. 1). Полученные результаты позволят выбрать сополимеры и наночастицы с оптимальной структурой для каждого из противораковых агентов, которые бы обеспечивали наиболее высокую эффективность загрузки и необходимую кинетику высвобождения действующего вещества. Таким образом, в работе будут синтезированы широкий круг биосовместимых полимеров, получены на их основе наночастицы различного строения и отработаны методики их загрузки известными противораковыми агентами. Все это позволит создать наиболее эффективные полимерные лекарственные формы, что и составляет научную новизну предлагаемого проекта.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Разуваева Е.В., Кулебякина А.И., Стрельцов Д.Р., Бакиров А.В., Камышинский Р.А., Кузнецов Н.М., Чвалун С.Н., Штыкова Э.В. Effect of Composition and Molecular Structure of Poly(L‑lactic acid)/ Poly(ethylene oxide) Block Copolymers on Micellar Morphology in Aqueous Solution Langmuir (год публикации - 2018)
10.1021/acs.langmuir.8b03379

2. Разуваева Е.В., Кулебякина А.И., Стрельцов Д.Р., Бакиров А.В., Штыкова Э.В., Чвалун С.Н. Морфология мицелл на основе ПЛА/ПЭО блок-сополимеров различного состава и строения в разбавленных водных растворах Сборник тезисов VII Бакеевской всероссийской с международным участием конференции «Макромолекулярные нанообъекты и полимерные нанокомпозиты», С. 128 (год публикации - 2018)

3. Трофимчук Е.С., Москвина М.А., Иванова О.А., Поцелеев В.В., Демина В.А., Никонорова Н.И., Бакиров А.В., Седуш Н.Г., Чвалун С.Н. Porous polylactide prepared by the delocalized crazing as a template for nanocomposite materials Mendeleev Communications, Т. 30, №2, С. 171–173 (год публикации - 2020)
10.1016/j.mencom.2020.03.013

4. Калинин К.Т., Седуш Н.Г., Дмитряков П.В., Чвалун С.Н. Kinetics of D,L-lactide polymerization initiated with zirconium acetylacetonate ChemistryOpen (год публикации - 2020)

5. Кадина Ю.А.,Разуваева Е.В.,Стрельцов Д.Р., Седуш Н.Г.,Штыкова Э.В.,Кулебякина А.И., Пучков А.А.,Волков Д.С.,Назаров А.А.,Чвалун С.Н. Poly(Ethylene Glycol)-b-Poly(D,L-Lactide) Nanoparticles as Potential Carriers for Anticancer Drug Oxaliplatin Molecules, Vol. 26, № 3. P. 602 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26030602

6. Разуваева Е.В., Калинин К.Т., Седуш Н.Г., Назаров А.А., Волков Д.С., Чвалун С.Н. Structure and cytotoxicity of biodegradable poly(D,L-lactide-co-glycolide) nanoparticles loaded with oxaliplatin Mendeleev Communications (год публикации - 2021)
10.1016/j.mencom.2021.07.025

7. Седуш Н.Г., Кадина Ю.А., Разуваева Е.В., Пучков А.А., Широкова Е.М., Гомзяк В.И., Калинин К.Т., Кулебякина А.И., Чвалун С.Н. Наносомальные лекарственные формы на основе биоразлагаемых сополимеров лактида с различной молекулярной структурой и архитектурой Российские нанотехнологии (год публикации - 2021)

8. Гомзяк В.И., Седуш Н.Г., Пучков А.А., Поляков Д.К., Чвалун С.Н. Линейные и разветвленные полимеры лактида для систем направленной доставки лекарственных средств Высокомолекулярные соединения. Серия Б (год публикации - 2021)

9. Калинин К.Т., Седуш Н.Г., Дмитряков П.В., Чвалун С.Н. Kinetics of D,L–Lactide Polymerization Initiated with Zirconium Acetylacetonate ChemistryOpen, Vol. 9, № 10. P. 1027-1032 (год публикации - 2020)
10.1002/open.202000101

Публикации