КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 18-73-00154
НазваниеРазработка и апробация метода прогнозирования полиморфных превращений в кристаллах органических соединений при высоких давлениях
Руководитель Рычков Денис Александрович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" , Новосибирская обл
Конкурс №29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-502 - Кристаллохимия
Ключевые слова полиморфизм, фазовые переходы, молекулярные материалы, молекулярные кристаллы, высокие давления, механизмы и причины, прогнозирование структур
Код ГРНТИ31.15.17
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В литературе многократно отмечалось, что полиморфизм лекарственных и других органических веществ (в общем случае молекулярных материалов) – явление хорошо известное своей практической значимостью, но недостаточно изученное и прогнозируемое [1]. Полиморфные модификации обычно различаются важными для разных видов промышленности характеристиками [2-3]. В литературе отмечено, что при производстве лекарств, высокоэнергетических материалов или красителей были получены и стабилизированы новые полиморфные модификации при высоких давлениях, в том числе, возникающих в ходе технологической обработки (как желательные, так и нежелательные) [4-5]. Отдельно стоит отметить, что многие были получены при высоких давлениях. К сожалению, в настоящее время большая часть работ ведется в области предсказания термодинамически стабильных структур [6]. Более того, исследования полиморфизма при высоких давлениях в основном изучаются кристаллографически, редко с применением расчетных методов [7-8]. Существует ряд программных продуктов, которые позволяют получить набор возможных полиморфных модификаций, однако без учета внешних условий и, обычно, хорошо работают только на некоторых системах [6,9]. Таким образом, необходима отдельная разработка алгоритмов по определению возможности фазовых переходов в органических кристаллах при высоких давлениях. Решение этой задачи может дать предпосылки к формированию нового прорывного направления в фармацевтике, химии высокоэнергетических материалов и фундаментальном направлении - кристаллографии.
Наша идея заключается в детальном исследовании ряда органических веществ при повышении давления, используя ограниченный набор экспериментальных данных с применением расчетных (в том числе квантово-химических) методов. На основе расчетных данных, опирающихся на экспериментальные, впервые будет предложен подход по предсказанию фазовых переходов при повышении давления в кристаллах органических веществ. В основе алгоритма по предсказанию фазовых переходов при давлении будет лежать ряд расчетных подходов, подробно описанный в работе [10]. Коротко формулируя, можно говорить о симулировании структуры при высоком давлении программными методами с последующей оценкой изменения энергий водородных связей вызванных вызваных изенениями позиций атомов при давлением. Иными словами, оценивая «перенапряжение» водородных связей при увеличении давления будет оценена «готовность» (способность) системы к фазовому переходу.
В качестве объектов исследования будут выбраны кристаллы органических веществ (с водородными связями), для которых ранее, в том числе нашей группой, были проведены исследования при высоких давлениях. Из этих систем для первоначальных исследований будут выбраны аминокислоты (DL-серин, L-цистеин, L-аланин и другие), и далее будут добавлены кристаллы более сложных органических молекул, например, известные противодиабетические средства (хлорпропамид, толазамид, толбутамид) и гипогликемические препараты нового поколения. В ходе исследования, будут изучены системы, в которых экспериментально наблюдаются фазовые переходы, наряду с теми, в которых фазовые переходы обнаружены не были или не изучались.
Каждая система (набор структурных данных для одного вещества при давлениях) будет исследована расчетными квантово-химическими методами (расчеты периодических систем и расчеты в газовой фазе) и современными [11] методами молекулярной механики. Проведение таких рутинных расчетов связано с тщательным подбором параметров оптимизации структур для экспериментальных давлений таким образом, что система будет корректно описывать поведение экспериментальной структуры при программном задании давления (что вообще говоря, не является тривиальной задачей [12,13]). Исходя из этого, будут некоторые термодинамические параметры системы (важно для сосуществующих полиморфных модификаций), и что наиболее критично – изменения в энергиях водородных связей. На основании полученных данных можно будет говорить об универсальности предложенного подхода по прогнозированию фазовых переходов для молекулярных кристаллов с водородными связями, и при достаточном наборе систем установить количественные критерии для такой оценки.
Наш опыт позволяет корректно использовать соответствующие программные продукты для решения поставленных задач. Ранее были получены и опубликованы в престижных международных журналах исследования с их использованием [10, 13, 14]. Необходимо также отметить, что данный подход уже был успешно опробован на одной системе, с соответствующим обсуждением с ведущими специалистами в данной области на международных конференциях. Результаты опубликованы в журнале Physical Chemistry Chemical Physics в 2017 году [10]. В данном случае необходима апробация и совершенствования предложенного метода на других системах, что также позволит понять его ограничения.
Научная новизна заключается в решении задачи по прогнозированию образования новых форм молекулярных кристаллов при давлении, и будет являться уникальным для данной области исследования, способной обобщить разрозненные экспериментальные факты. Глубокое понимание причин и механизмов фазовых переходов при давлении может стать существенным прорывом в области создания молекулярных материалов (в т.ч. фармацевтических препаратов) в твердом виде.
[1] J. Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals, vol. 14, no. 1. New York: Oxford University Press, 2002.
[2] J. Bauer, S. Spanton, R. Henry, J. Quick, W. Dziki, W. Porter, and J. Morris, “Ritonavir: An extraordinary example of conformational polymorphism,” Pharm. Res., vol. 18, no. 6, pp. 859–866, 2001.
[3] S. L. Morissette, S. Soukasene, D. Levinson, M. J. Cima, and O. Almarsson, “Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization,” Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 100, no. 5, pp. 2180–2184, Mar. 2003.
[4] F. P. A. Fabbiani and C. R. Pulham, “High-pressure studies of pharmaceutical compounds and energetic materials.,” Chem. Soc. Rev., vol. 35, no. 10, pp. 932–42, Oct. 2006.
[5] E. V Boldyreva, “High-pressure diffraction studies of molecular organic solids. A personal view.,” Acta Crystallogr. A., vol. 64, no. Pt 1, pp. 218–31, Jan. 2008.
[6] A. M. Reilly, et. al., “Report on the sixth blind test of organic crystal structure prediction methods,” Acta Crystallogr. Sect. B Struct. Sci. Cryst. Eng. Mater., vol. 72, no. 4, pp. 439–459, Aug. 2016.
[7] A. J. Cruz-Cabeza, S. M. Reutzel-Edens, and J. Bernstein, “Facts and fictions about polymorphism,” Chem. Soc. Rev., vol. 44, no. 23, pp. 8619–8635, 2015.
[8] N. Tsapatsaris, B. a Kolesov, J. Fischer, E. V Boldyreva, L. Daemen, J. Eckert, and H. N. Bordallo, “Polymorphism of Paracetamol: A New Understanding of Molecular Flexibility through Local Methyl Dynamics.,” Mol. Pharm., Feb. 2014.
[9] A. J. Cruz-Cabeza, “Crystal structure prediction: are we there yet?,” Acta Crystallogr. Sect. B Struct. Sci. Cryst. Eng. Mater., vol. 72, no. 4, pp. 437–438, Aug. 2016.
[10] D. A. Rychkov, J. Stare, and E. Boldyreva, “Pressure-driven phase transition mechanisms revealed by quantum chemistry: L-serine polymorphs,” Phys. Chem. Chem. Phys., 2017
[11] M. J. Turner, S. Grabowsky, D. Jayatilaka, and M. A. Spackman, “Accurate and Efficient Model Energies for Exploring Intermolecular Interactions in Molecular Crystals,” J. Phys. Chem. Lett., vol. 5, no. 24, pp. 4249–4255, Dec. 2014.
[12] S. Hunter, T. Sutinen, S. F. Parker, C. a. Morrison, D. M. Williamson, S. Thompson, P. J. Gould, and C. R. Pulham, “Experimental and DFT-D Studies of the Molecular Organic Energetic Material RDX,” J. Phys. Chem. C, vol. 117, no. 16, pp. 8062–8071, Apr. 2013.
[13] D. A. Rychkov, S. Hunter, V. Y. Kovalskii, A. A. Lomzov, C. R. Pulham, and E. V. Boldyreva, “Towards an understanding of crystallization from solution. DFT studies of multi-component serotonin crystals,” Comput. Theor. Chem., Apr. 2016.
[14] D. Rychkov, S. Arkhipov, and E. Boldyreva, “Structure-forming units of amino acid maleates. Case study of l-valinium hydrogen maleate,” Acta Crystallogr. Sect. B Struct. Sci. Cryst. Eng. Mater., 2016.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ