КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 18-45-04015

НазваниеБиологические маркеры распространенной и ограниченной патологии при экспериментальном и клиническом туберкулезе

Руководитель Апт Александр Соломонович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" , г Москва

Конкурс №17 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (DFG)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология

Ключевые слова туберкулез, патогенез, воспаление, иммунный ответ, экспрессия генов, цитокины, врожденный и адаптивный иммунитет

Код ГРНТИ76.03.55

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Туберкулез (ТБ) остается важной проблемой общественного здравоохранения, занимая первое место по количеству смертей, вызванных инфекцией. Несмотря на длительную историю научного исследования туберкулеза, многие аспекты биологии возбудителя, иммунного ответа на инфекцию и патогенеза этого заболевания остаются неясными. Экспериментальные исследования недавнего времени показали, что несмотря на особенности течения туберкулеза, присущие именно человеку, моделирование на мышах позволяет надежно оценить механизмы формирования легочной патологии и процессы некротизации туберкулезных гранулем. Следствием широкой дискуссии ведущих специалистов по изучению ТБ стал вывод о ценности улучшенных моделей ТБ на мышах in vivo, а именно тех в которых учитываются особенности генетики хозяина. От генетики хозяина во многом зависит течение воспалительных реакций и иммунный ответ при ТБ, но в мире лишь несколько групп занимаются этой проблемой. В распоряжении сотрудничающих лабораторий имеются две уникальных панели конгенных линий мышей на одинаковой генетической основе В6: панель В6.С3Н-sst1, выведенная И. Крамником и предоставляемая им для данного проекта, и панель B6.I-H2j, полученная в лаборатории А. С. Апта. Мыши первой панели отличаются по аллелям гена Ipr1, который контролирует активацию и апоптоз зараженных микобактериями макрофагов независимо от реакций адаптивного иммунитета. Мыши второй панели отличаются по аллелям генов класса II комплекса Н2, контролирующих взаимодействие зараженных макрофагов с Т-лимфоцитами CD4. В обоих случаях различия по аллелям всего одного гена приводят к резким отличиям в уровне чувствительности к ТБ и тяжести течения заболевания, включая патологию легких. Таким образом, в наших руках имеется тест-система, позволяющая на генетическом уровне развести участие в механизмах патогенеза ТБ факторов естественной резистентности и адаптивного иммунитета. Наша международная команда единственная, обладающая таким инструментом. Фундаментальные знания, полученные с помощью моделирования ТБ на мышах, важны сами по себе, однако истинную практическую ценность они обретают в результате проецирования в клинику. Чаще всего транзит знаний из лаборатории в клинику занимает много времени и требует значительных усилий, поскольку редко встречается комбинация фтизиатрической клиники, BL3 лаборатории и высококвалифицированного медицинского и лабораторного персонала. В лаборатории В. В. Еремеева проводится сбор образцов легочной ткани от оперированных больных для анализа экспрессии генов внутри туберкулезного очага и в относительно нормальной ткани на периферии поражения. В настоящее время собрано около 50 образцов от больных фиброзно-кавернозным ТБ и туберкуломой, сбор будет продолжен в течение всего проекта. Мы планируем добиться высокой эффективности исследований за счет кооперации по всем направлениям: доступ к образцам легочной ткани больных ТБ (ЦНИИТ), наличие двух панелей линий мышей с установленными генетическими детерминантами врожденного и приобретенного противотуберкулезного иммунитета на идентичной генетической основе (ЦНИИТ и FZB) и техническая возможности глобального профилирования экспрессии генов (FZB). Помимо глобального профиля экспрессии генов с помощью платформы Agilent, особый интерес представляет исследование методом количественной RT-PCR 10-15 конкретных генов человека, для которых в моделях на мышах показана важная роль в качестве медиаторов избыточного воспаления. Например, на мышах нами показана про-воспалительная и патогенная роль IL-11, но этот цитокин совершенно не изучен при ТБ в легочной ткани человека. Таким образом, комбинируя возможности двух центров, мы сформируем команду, способную параллельно проводить экспериментальные и клинические исследования. За последние 10 лет наши знания обогатились представлениями о том, какие именно особенности воспаления легочной ткани при туберкулезе представляют опасность для хозяина. В частности, в нескольких научных центрах, включая лаборатории авторов проекта, были получены убедительные данные о негативных для хозяина последствиях инфильтрации легочной ткани нейтрофилами и образование в ней В-клеточных фолликулов. При этом, пока не исследованным остается вопрос о генетическом контроле этих двух патогенетических процессов, соотношении реакций врожденного и адаптивного иммунитета для их реализации и, самое важное, в какой степени данные экспериментальных исследований отражают течение туберкулезной инфекции у человека. Исследованию этих вопросов и будет посвящен наш проект.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---