Роль рибосомных генов в этиологии и патогенезе шизофрении. Прогностическое значение свойств комплекса рибосомных генов больного в ответе на терапию шизофрении.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-15-00437

НазваниеРоль рибосомных генов в этиологии и патогенезе шизофрении. Прогностическое значение свойств комплекса рибосомных генов больного в ответе на терапию шизофрении.

Руководитель Костюк Светлана Викторовна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова" , г Москва

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова психические заболевания, психофармакогенетика

Код ГРНТИ76.03.39

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на исследование роли рибосомных генов генома человека в этиологии и патогенезе шизофрении. Многокопийный рибосомный повтор (гены 18S, 5.8S, 28S рРНК) определяет биогенез рибосом (а значит, и уровень биосинтеза белка в организме) и является одной из характеристик адаптационных возможностей человека. Бремя расстройств шизофренического спектра, по официальным подсчетам, составляет до 0,5% ВВП страны [Гурович И.Е., Любов Е. Б., 2002]. Распространенность заболеваний в популяции на протяжении всех периодов ее изучения остается относительно стабильной, показатели выявления шизофрении, расстройств шизофренического спектра и шизофреноподобных расстройств на протяжении жизни незначительно отличаются в регионах и составляют 1,45%, 0,5% и 1,6%, соответственно [Goldner E. M. et al., 2002]. В Российской Федерации, согласно статистическим данным, среди всех пациентов, наблюдающихся по поводу патологии психики, удельный вес больных шизофренией составляет 16%, а в психиатрических стационарах этот показатель достигает 40-50%. Заболеваемость в России составляет 6,5 на 100 тыс. населения, ежегодно в госучреждениях регистрируется порядка 9,5 тыс человек с впервые в жизни установленным диагнозом заболеваний шизофренического спектра. Количество больных, охваченных психиатрической помощью составляет 467,1 тыс, или 319,3 человек на 100 тыс. населения, инвалидизация больных шизофренией достигает 60%, а неустойчивая трудовая адаптация отмечается у 90% пациентов [Гурович И.Е., Любов Е. Б., 2002; Federal State Statistics Service (rosstat). 2015]. В последние десятилетия в мировой научной литературе регулярно появляются данные о роли множества генов в этиологии и патогенезе шизофрении. Однако впоследствии эти данные, как правило, пересматриваются и опровергаются. Практически все авторы рассматривают только уникальные или малокопийные гены. Авторы заявки впервые обратили внимание на многокопийные гены, кодирующие рРНК рибосом (рДНК), у больных шизофренией [Вейко и соавтр .,2003; Вейко, 2001]. Центральным событием в жизни любой клетки является синтез белка рибосомами. Любая мутация, приводящая, в том числе, и к развитию шизофрении, проявляет себя в организме на фоне заданного уровня синтеза белка. Транскрипция рДНК РНК полимеразой I является ключевым моментом в биогенезе рибосом. Рибосомные гены образуют в клетке особую структуру – ядрышко, где происходит биогенез рибосом. Помимо синтеза рРНК, ядрышко выполняет еще ряд ключевых функций в жизнедеятельности клеток: обеспечивает стабильность хроматина в целом, регулирует процессы старения и ответа на стресс, служит временным хранилищем для множества белков, необходимых для регуляции многих сигнальных каскадов. Ряд авторов полагают, что ядрышко – это «дирижер», управляющий экспрессией генома в целом. Геномы больных шизофренией содержат увеличенное число копий рДНК по сравнению с контролем [Вейко и соавтр., 2003; Вейко, 2001]. Есть основания полагать, что большое количество копий рДНК в геноме может приводить к ускоренному старению, изменению ответа на стресс, изменению уровня апоптоза клеток и другим негативным последствиям, которые приводят к нарушению функционирования генома клеток больных шизофренией. Поскольку при шизофрении наблюдается окислительный стресс, а рДНК содержит много наиболее легко окисляющихся последовательностей генома (Gn), то следует ожидать высокого уровня повреждения именно рДНК, что может сопровождаться дополнительным нарушением функций ядрышка. В последние годы показано, что количество рДНК в геноме человека отрицательно коррелирует с количеством митохондриальной ДНК (мтДНК) [Gibbon et al., 2014]. Поскольку большое количество транскрибируемых копий рДНК ассоциировано с ускоренным старением, то следует ожидать отрицательной корреляции с длиной теломер хромосом (количеством теломерных повторов). Нестабильность генома, обусловленная высоким уровнем транскрипции рДНК, может быть охарактеризована по количеству еще одного высококопийного повтора – сателлита III (район 1q12). Интересно отметить, что все 4 повтора (рДНК, мтДНК, теломерный и сателлит III (район 1q12)) содержатся в геноме человека примерно в одинаковых количествах. Анализируя совместно количество этих повторов у больных шизофренией и здоровых доноров можно получить ценную информацию об уровне биогенеза рибосом, об энергетическом обеспечении клетки, о старении (уровне окислительного стресса) и о стабильности генома. В проекте планируется получить ответы на основные вопросы: • Какие клинические формы, синдромы и симптомы шизофрении ассоциированы с увеличенным числом копий рДНК в геноме и увеличенным уровнем повреждения рДНК? • Как количество копий рДНК в геномах больных влияет на эффективность терапии (наступление ремиссии) и на выраженность побочных эффектов от лекарств? • Каким образом количество копий рДНК связано с уровнем апоптоза в организме и в культивируемых клетках больных? • Как количество копий рДНК влияет на уровень рРНК и на скорость транскрипции рибосомных генов РНК полимеразой I в клетках больных? • Каким образом количество копий рДНК у больных связано с количеством мтДНК, теломерного повтора и повтора сателлита III (1q12). Какие клинические формы, синдромы и симптомы шизофрении ассоциированы с количеством копий мтДНК, теломерного повтора и повтора сателлита III (1q12) в геномах больных. Влияет ли терапия на содержание перечисленных повторов? • Возможно ли изменить параметры аномального функционирования клеток больных путем снижения количества активных копий рДНК в геноме? В результате будут получены принципиально новые данные о влиянии увеличенного количества копий рибосомных генов на этиологию, патогенез и терапию больных шизофренией. Одновременное изучение содержания четырех повторов генома, отражающих основные параметры функционирования клетки (биогенез рибосом, обеспечение энергией, уровень старения и окислительного стресса, уровень нестабильности генома), может привести к появлению новых генетических маркеров шизофрении. Тестирование ряда соединений, влияющих на уровень транскрипции РНК полимеразой I, может индуцировать исследования по созданию новых лекарственных средств лечения и предупреждения развития заболевания.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Малиновская Е.М., Ершова Е.С., Голимбет В.Е., Пороховник Л.Н., Ляпунова Н.А., Куцев С.И., Вейко Н.Н., Костюк С.В. Copy number of human ribosomal genes with aging: unchanged mean, but narrowed range and decreased variance in elderly group Frontiers in Genetics, 2018; 9: 306. (год публикации - 2018)
10.3389/fgene.2018.00306

2. Пороховник Л.Н., Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Костюк Г.П., Захарова Н.В., Горбачевская Н.Л., Костюк С.В. О возможной роли копийности рибосомных генов в развитии психических заболеваний Психиатрия, Т. 2, № 78, С. 89-105 (год публикации - 2018)

3. Умрюхин П.Е., Беккер А.А., Мартынов А.В, Шмарина Г.В., Ершова Е.С., Орлова М.Д., Борзикова М.А., Белякова Е.В., Вейко Н.Н., Долгих О.А., Чудакова Ю.М., Костюк С.В. Лимфоциты периферической крови больных шизофренией характеризуются повышенным уровнем окислительных повреждений Сборник тезисов XIV международного междисциплинарного конгресса "Нейронаука для медицины и психологии", С. 467-468. (год публикации - 2018)
10.29003/m124.ns2018-14

4. Ершова Е.С., Малиновская Е.М., Конькова М.С., Вейко Р.В., Умрюхин П.Е., Мартынов А.В., Куцев С.И., Вейко Н.Н., Костюк С.В. Copy number variation of human satellite III (1q12) with aging. Frontiers in Genetics, Aug 7;10:704. (год публикации - 2019)
10.3389/fgene.2019.00704

5. Ершова Е.С., Агафонова О.Н., Захарова Н.В., Бравве Л.В., Жесткова Е.М., Голимбет В.Е., Лежейко Т.В., Морозова А.Ю., Мартынов А.В., Вейко Р.В., Умрюхин П.Е., Костюк Г.П., Куцев С.И., Вейко Н.Н., Костюк С.В. Copy number variation of satellite III (1q12) in patients with schizophrenia. Frontiers in genetics, V. 2019 (год публикации - 2019)
10.3389/fgene.2019.01132

6. Агафонова О., Малиновская Е., Вейко Н., Конькова М., Мартынов А., Ершова Е., Каменева Л., Захарова Н., Костюк Г., Вейко Р., Костюк С. Variation of satellite 3 (1q12) content during replicative senescence of cultivated human skin fibroblasts. FEBS OPEN BIO, Том: 9. Стр.: 298-298. Приложение: 1. (год публикации - 2019)
10.1002/2211-5463.12675

7. Канонирова С., Малиновская Е., Вейко Н., Конькова М., Мартынов А., Ершова Е., Агафонова О., Орлова М., Каменева Л., Захарова Н., Костюк Г., Вейко Р., Куцев С., Костюк С. Change of the satellite 3 (1q12) content in the genomes of cultivated human skin fibroblasts (HSF) under the genotoxic action of Cr(VI). FEBS OPEN BIO, Том: 9. Стр.: 99-99. Приложение: 1. (год публикации - 2019)
10.1002/2211-5463.12675

8. Конькова М.С., Малиновская Е.М., Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Мартынов А.В., Шмарина Г.В., Долгих О.А., Вейко Р.В., Агафонова О.Н., Умрюхин П.Е., Костюк С.В. Вариация содержания сателлита 3 (1q12) в геноме человека при старении. Сборник материалов XV Международного Н45 междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии»., С. 233-234. (год публикации - 2019)
10.29003/m438.sudak.ns2019-15/233-234

9. Агафонова О.Н., Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Конькова М.С., Мартынов А.В., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Шмарина Г.В., Долгих О.А., Вейко Р.В., Малиновская Е.М., Костюк С.В. Изменение числа метилированных копий рРНК-кодирующих последовательностей ДНК в геномах больных шизофренией по сравнению со здоровым контролем. Сборник материалов XV Международного Н45 междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии»., С.52-53. (год публикации - 2019)
10.29003/m290.sudak.ns2019-15/52-53

10. Конькова М.С., Ершова Е.С., Шмарина Г.В., Мартынов А.В., Артюшин А.В., Агафонова О.Н., Пухальская Д.А., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Голимбет В.Е., Лежейко Т.В., Костюк С.В. Вариация содержания рибосомного повтора в геномах больных шизофренией, имеющих в анамнезе диагноз гипоксии. Сборник научных трудов II Объединенного научного форума, VI съезда физиологов СНГ, VI съезда биохимиков России, IX Российского симпозиума «Белки и пептиды»., Т.2, С.231-232. (год публикации - 2019)

11. Ершова Е.С., Вейко Н.Н., Симашкова Н.В., Мартынов А.В., Агафонова О.Н., Конькова М.С., Малиновская Е.М., Никитина С.Г., Жесткова Е.М., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Чудакова Ю.М., Пороховник Л.Н., Вейко Р.В., Каменева Л.В., Куцев С.И., Костюк С.В. Вариация числа копий повтора субфракции сателлита 3 (1q12) в геномах лейкоцитов крови детей с психическим расстройством. Сборник «Психиатрическая наука в истории и перспективе», Материалы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию Научного центра психического здоровья., С.212-213 (год публикации - 2019)

12. Захарова Н., Бравве Л., Вейко Н., Костюк С., Костюк Г. Differentiation of schizophrenia spectrum disorders with psychomotor syndrome. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, V. 269, Suppl 1, P. 83 (год публикации - 2019)
10.1007/s00406-019-01045-6

13. Бравве Л., Ершова Е., Вейко Н., Костюк Г., Захарова Н., Мартынов А., Шмарина Г., Малиновская Е., Конькова М., Костюк С. Circulating cell-free DNA in schizophrenia patients is considerably enriched with fragments of ribosomal repeats that stimulate TLR9-MyD88-NF-kB signaling pathway. 11th International Symposium on Circulating Nucleic Acids in Plasma and Serum (CNAPS). (год публикации - 2019)

14. Пороховник Л.Н., Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Полеткина А.А., Шмарина Г.В., Долгих О.А., Клименко П.А., Клименко М.П., Аветисова К.Г., Костюк Э.В., Курцер М.А., Писарев В.М., Ижевская В.Л., Куцев С.И., Костюк С.В. Копийность рибосомной ДНК (рДНК) в геномах женщин как фактор успешности ЭКО и наличия осложнений беременности Медицинская генетика (год публикации - 2020)

15. Конькова М.С., Ершова Е.С., Савинова Е.А., Малиновская Е.М., Шмарина Г.В., Мартынов А.В., Вейко Р.В., Захарова Н.В., Умрюхин П.Е., Костюк Г.П., Ижевская В.Л., Куцев С.И., Вейко Н.Н., Костюк С.В. 1Q12 loci movement in the interphase nucleus under the action of ROS Is an important component of the mechanism that determines copy number variation of satellite III (1q12) in health and schizophrenia Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8:386 (год публикации - 2020)
10.3389/fcell.2020.00386

16. Ершова Е.С., Малиновская Е.М., Голимбет В.Е., Леженко Т.В., Захарова Н.В., Шмарина Г.В., Вейко Р.В., Умрюхин П.Е., Костюк Г.П., Куцев С.И., Ижевская В.Л., Вейко Н.Н., Костюк С.В. Copy number variations of satellite III (1q12) and ribosomal repeats in health and schizophrenia Schizophrenia Research, SCHRES-08920; No of Pages 14 (год публикации - 2020)
10.1016/j.schres.2020.07.022

17. Пороховник Л.Н., Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Полеткина А.А., Шмарина Г.В., Долгих О.А., Клименко П.А., Клименко М.П., Аветисова К.Г., Костюк Э.В., Курцер М.А., Писарев В.М., Ижевская В.Л., Куцев С.И., Костюк С.В. Копийность рибосомной ДНК (рДНК) в геномах женщин как фактор успешности ЭКО и наличия осложнений беременности Медицинская генетика, Т. 18, № 11 (208), С. 14-25. (год публикации - 2019)
10.25557/2073-7998.2019.11.14-25

18. Савинова Е.А., Ершова Е.С., Краевая О.А., Трошин П.А., Костюк С.В. Antioxidant properties of a new water-soluble fullerene C70 derivative Key Engineering Materials, V. 854, P.223-229 (год публикации - 2020)
10.4028/www.scientific.net/KEM.854.223

19. Родионов И.В., Савинова Е.А., Ершова Е.С., Каменева Л.В. Влияние изомеров водорастворимых производных фуллерена С60 на уровень синтеза активных форм кислорода в фибробластах легкого эмбриона человека Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «МЕДИЦИНСКАЯ ВЕСНА – 2020», С. 126-127. (год публикации - 2020)

20. Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Конькова М.С., Малиновская Е.М., Костюк С.В. Количественный полиморфизм тандемных повторов как способ эпигенетической регуляции ответа клеток человека на окислительный стресс Медицинская генетика (год публикации - 2020)

21. Савинова Е.А., Ершова Е.С., Краевая О.А., Трошин П.А., Костюк С.В. Genotoxic effect of a new water-soluble fullerene derivative C70 and its effect on the transcriptional activity of genes that regulate the cell cycle, DNA repair and apoptosis Key Engineering Materials (год публикации - 2020)

Публикации