КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 18-15-00433

НазваниеФармакокинетико-фармакодинамический подход к оптимизации комбинированной антибиотикотерапии с целью предотвращения развития резистентности бактерий

Руководитель Голикова Мария Владимировна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф.Гаузе" , г Москва

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-503 - Фармакодинамика

Ключевые слова Антибиотики, резистентность бактерий, фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование, динамические системы in vitro, оптимальные режимы антибиотикотерапии, комбинированная антибиотикотерапия

Код ГРНТИ34.45.05

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Развитие антибиотикорезистентности патогенных бактерий – важнейший фактор снижения эффективности антибиотиков, который приобретает особое значение на фоне резкого сокращения числа оригинальных препаратов, созданных в последние годы. Это обстоятельство стимулирует поиск новых подходов к рациональному применению существующих и направленному поиску новых антибиотиков. Среди таких подходов наиболее перспективным считается фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование. Его основным инструментом стали динамические системы (in vitro dynamic models), которые позволяют изучать кинетику гибели бактерий при моделировании in vitro фармакокинетических профилей, реализуемых у человека. С помощью таких систем оказалось возможным прогнозировать не только воздействие антибиотиков на патогенные бактерии, но и развитие антибиотикорезистентности при клинических режимах введения препаратов. Исследования процессов селекции резистентных мутантов в динамических системах позволило впервые установить вид зависимости «концентрация – резистентность». Кривые зависимости между изменениями в численности субпопуляции резистентных мутантов и/или чувствительности бактерий, подвергнутых воздействию антибиотика, и площадью под кривой «концентрация – время» (AUC), отнеcенной к МПК (MIC), имели форму колокола. Ее удалось объяснить с позиций недавно предложенной концепции "окна резистентности" (Mutant Selection Window – MSW), в соответствии с которой селекция резистентных мутантов происходит только тогда, когда концентрация антибиотика выше MIC, но ниже концентрации, предотвращающей такую селекцию (Mutant Prevention Concentration - MPC). На основе количественных соотношений «AUC/MIC – резистентность», для ряда антибиотиков и патогенов были установлены «анти-мутантные» значения AUC/MIC, которые в большинстве случаев превышают клинически достижимые. Наши исследования показали, что обусловленное этим обстоятельством развитие резистентности стафилококков при рекомендованных схемах назначения оксазолидинонов (линезолид), а также гликопептидов, в частности, ванкомицина, неизбежно. Та же опасность связана и с применением фторхинолонов при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями. По-видимому, единственным реальным путем решения проблемы может быть использование комбинаций антибиотиков, предотвращающих селекцию резистентных патогенов в процессе антибиотикотерапии или, по крайней мере, снижающих риск развития резистентности. Такие работы сейчас только начинаются – не следует путать их с традиционным изучением комбинаций, предназначенных для борьбы с антибиотикочувствительными патогенами. В частности, исследования антибиотикорезистентности с помощью динамических систем, моделирующих фармакокинетику комбинаций антибиотиков, запланированы 5-летней программой Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health) США, Европейским обществом по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID), а также Британским обществом по антимикробной химиотерапии (BSAC). В Российской Федерации подобные исследования проводятся только в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе (ФГБНУ «НИИНА»). Пилотные исследования комбинаций линезолида с рифампицином, проведенные нашей группой в текущем году, свидетельствуют о реальной возможности предотвращения селекции линезолидорезистентных мутантов Staphylococcus aureus и/или их ингибирования не только при терапевтических, но и при субтерапевтических значениях AUC/MIC антибиотиков. Более того, оказалось, что «анти-мутантные» эффекты комбинаций могут быть предсказаны по величине MPC в присутствии второго препарата. Полное подавление пролиферации мутантов, резистентных к линезолиду, удалось объяснить снижением MPC линезолида под влиянием рифампицина. Если такой подход окажется применимым к антибиотикам других групп и возбудителям других видов, будет доказана принципиальная возможность экспресс-прогноза оптимальных «анти-мутантных» комбинаций. Вот почему настоящий проект предусматривает изучение «анти-мутантных» свойств комбинаций линезолида (группа оксазолидинонов) с гентамицином, даптомицина (группа липопептидов) с рифампицином и гентамицином в отношении грамположительных бактерий, а также левофлоксацина (группа фторхинолонов) с имипенемом в отношении грамотрицательных бактерий.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---