Молекулярные механизмы острого повреждения почек

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-15-00058

НазваниеМолекулярные механизмы острого повреждения почек

Руководитель Плотников Егор Юрьевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-102 - Патологическая анатомия, патологическая физиология

Ключевые слова почка, ишемия, нефротоксичность, сепсис, биомаркеры, митохондрии, возраст, неонатология, аутофагия, воспаление, толерантность

Код ГРНТИ76.03.53

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В развитых странах распространенность острого почечного повреждения (ОПП) по-прежнему растет. В условиях стационаров его частота достигает 15%, особенно в реанимационных отделениях у критически больных пациентов, среди которых ее распространенность оценивается в 60%. Отдельные группы пациентов (престарелые и дети, особенно новорожденные) подвержены риску развития ОПП на фоне других заболеваний в большей степени, чем основная популяция, кроме того именно у таких пациентов клинические последствия ОПП являются особенно тяжелыми. Большинство специалистов сходятся во мнении, что заболеваемость ОПП остается недооцененной из-за неадекватной диагностики ОПП вследствие отсутствия адекватных стандартов для установки подобного диагноза и направления пациентов в больницы. Точное и быстрое распознавание острого почечного повреждения, понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе различных клинических форм этой патологии, имеет огромное значение для разработки эффективных терапевтических вмешательств, ставящих целью защиту почечной ткани от повреждения и уменьшение отдаленных негативных последствий ОПП. Ключевой научной проблемой, рассматриваемой в данном проекте, является выявление молекулярных механизмов ОПП при патологиях различного генеза (сепсисе, ишемии, действии нефротоксических соединений) и в различных физиологических состояниях организма (например, в зависимости от возраста). Решение этой проблемы позволит выявить как универсальные механизмы развития ОПП, так и характерные для конкретных заболеваний, приводящих к почечной дисфункции. Понимание этих механизмов позволит в дальнейшем создавать как эффективные способы диагностики ОПП, так и средства для нефропротекторной терапии. Основными задачами проекта будет изучение механизмов гибели клеток почки при ишемии, сепсисе и токсической нефропатии, определение доминирующего пути гибели (апоптоз, некроз, аутофагия) и анализ механизмов регенерации почки после повреждения. Поскольку изучение острой почечной недостаточности в экспериментальных условиях ведется в основном на взрослых, но не старых животных, тогда как в возрастной структуре острых почечных патологий у людей доминируют новорожденные и старые пациенты, мы планируем восполнить данный пробел, моделируя ОПП на животных раннего постнатального возраста и старых животных. Тесно связанной с основной задачей является задача по трансляции получаемых знаний в клиническую практику. Для этого в сотрудничестве с практикующими нефрологами планируется проанализировать релевантность того или иного механизма почечного повреждения для клинических ситуаций и оценить прогностическую способность новых исследуемых биомаркеров для нефрологических пациентов. Основным методом реализации исследования станет моделирование острого повреждения почки у трех возрастных групп крыс. При этом будут использованы три наиболее распространенные в литературе и отработанные нашим коллективом модели ОПП: ишемия/реперфузия почки, сепсис и токсическая нефропатия. Будет проведено сравнение тяжести ОПП у различных возрастных групп крыс, анализ биомаркеров ОПП. Исходя из выраженности того или иного маркера планируется анализ того, какие отделы нефрона наиболее повреждены при каждой патологии. Из механизмов основными целями для изучения станут окислительный стресс, состояние редокс-буферов клетки, митохондриальная дисфункция и механизмы гибели клеток почки. В качестве терапевтического воздействия планируется изучить влияние урезания калорийности рациона для лечения ОПП у новорожденных, молодых, старых и преждевременно стареющих крыс. Во всех экспериментальных моделях помимо классических способов оценки ОПП будут исследоваться более точные и ранние диагностические маркеры, указывающие на почечное повреждение (NGAL, Kim-1, цистатин С и др.). С их помощью мы планируем получить данные о повреждении почечной ткани на начальных стадиях развития ОПП, по анализу проб мочи и крови. На всех моделях будет проведена оценка состояния систем аутофагии, как на уровне сигнализации, так и по действию ингибиторов или активаторов. Защитное действие ингибитора (или повреждающее действие активатора) аутофагии будет трактоваться как патологическая роль аутофагии в развитии ОПП, и наоборот. Возможно, на разных стадиях индукции и развития ОПП знак (положительный или отрицательный) эффекта аутофагии может изменяться. В качестве дополнительной линии исследований мы представляем себе анализ роли иммунологической составляющей в развитии ОПП. В частности, для анализа роли PAMPs и активации врожденного иммунитета в механизмах повреждения нефронов мы проведем сравнение тяжести ОПП у конвенциональных животных и животных, получавших антибиотики. Также будет проведена проверка взаимовлияния септического заражения и других индукторов почечного повреждения (ишемия, нефротоксические соединения). Будут предприняты попытки защитить почку с помощью иммуносупрессоров или противовоспалительных препаратов. Одним из преимуществ нашего проекта, обеспечивающим его актуальность и новизну, является запланированная попытка трансляции получаемых в эксперименте данных на клиническую ситуацию в содружестве с практикующими нефрологами. В частности, на клиническом материале планируется провести комплексную оценку различных компонентов терапии у новорожденных с сепсисом и их отдельного влияния на почечную функцию. В результате данной работы предполагается сформулировать клинические рекомендации по лечению новорожденных с сепсисом и различными степенями почечного повреждения. При этом все указанные работы предполагается вести исходя из данных экспериментов на животных и в сравнении с ними, что повышает трансляционный потенциал этих исследований и делает их во многом уникальными.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Андрианова Н.В., Янкаускас С.С., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Попков В.А., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Mechanisms of Age-Dependent Loss of Dietary Restriction Protective Effects in Acute Kidney Injury Cells, 7(10). pii: E178 (год публикации - 2018)
10.3390/cells7100178

2. Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Галкин Ф.А., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Ассоциированные с митохондриями матриксные металлопротеиназы 2 и 9 при острых почечных патологиях Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Том 166, № 9, Стр. 304-309 (год публикации - 2018)

3. Плотников Е.Ю., Брезгунова А.А., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Манских В.Н., Попков В.А., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б. Mechanisms of LPS-Induced Acute Kidney Injury in Neonatal and Adult Rats Antioxidants, 7(8). pii: E105 (год публикации - 2018)
10.3390/antiox7080105

4. Попков В.А., Андрианова Н.В., Манских В.Н., Силачев Д.Н., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Сухих Г.Т., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Pregnancy protects the kidney from acute ischemic injury Scientific reports, 8(1):14534 (год публикации - 2018)
10.1038/s41598-018-32801-8

5. Попков В.А., Силачев Д.Н., Залевский А.О., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Mitochondria as a Source and a Target for Uremic Toxins International journal of molecular sciences, 20, 3094 (год публикации - 2019)
10.3390/ijms20123094

6. Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Бабенко В.А., Певзнер И.Б., Попков В.А., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Рапамицин не обладает защитным эффектом при остром почечном повреждении, вызванном ишемией или цисплатином Биохимия, том 84, вып. 12, с. 1852 – 1864 (год публикации - 2019)
10.1134/S0320972519120091

7. Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Горюнов К.В., Попков В.А., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Подуровская Ю.Л., Сухих Г.Т., Зоров Д.Б. Novel biomarkers of kidney injury in newborns with surgical pathologies Nephrology Dialysis Transplantation, Том: 34, Номер: S1, P. i332 (год публикации - 2019)

8. Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Попков В.А., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Dietary restriction as a nephroprotective approach against acute kidney injury in young and old organizms Nephrology Dialysis Transplantation, Том: 34, Номер: S1, i132-133 (год публикации - 2019)

9. Плотников Е.Ю., Андрианова Н.В., Янкаускас С.С., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Попков В.А., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б. Механизмы потери ишемической толерантности почки ACTA NATURAE, СПЕЦВЫПУСК Научные Труды II Объединенного научного форума (VI Съезд физиологов СНГ, VI Съезд биохимиков России, IX Российский симпозиум "Белки и пептиды"), Том: 2, стр. 210 (год публикации - 2019)

10. Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Попков В.А., Силачев Д.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Терапевтический потенциал ограничения калорийности питания для лечения острого почечного повреждения у молодых и пожилых организмов Клиническая геронтология, Том: 25, Номер: 9-10. (год публикации - 2019)

11. Андрианова Н.В., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Попков В.А., Черников В.П., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Resemblance and differences in dietary restriction nephroprotective mechanisms in young and old rats Aging (Albany), Volume 12, Issue 18 pp 18693—18715 (год публикации - 2020)
10.18632/aging.103960

12. Андрианова Н.В., Буян М.И., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Попков В.А., Бабенко В.А., Силачев Д.Н., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б. Kidney cells regeneration: Dedifferentiation of tubular epithelium, resident stem cells and possible niches for renal progenitors. International Journal of Molecular Sciences, 20(24):6326 (год публикации - 2019)
10.3390/ijms20246326

13. Андрианова Н.В., Попков В.А., Клименко Н.С., Тяхт А.В., Байдакова Г.В., Фролова О.Ю., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Microbiome-Metabolome Signature of Acute Kidney Injury Metabolites, 10(4):E142 (год публикации - 2020)
10.3390/metabo10040142

14. Андрианова Н.В., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Воспаление и окислительный стресс как мишени для терапии ишемического повреждения почек Биохимия, т. 85, №12, с. 1873 – 1886 (год публикации - 2020)
10.31857/S0320972520120118

Публикации