Создание новых антибактериальных пептидов на основе направленной белковой агрегации

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-14-00321

НазваниеСоздание новых антибактериальных пептидов на основе направленной белковой агрегации

Руководитель Галзитская Оксана Валериановна, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт белка Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова агрегация, олигомер, амилоидогенные участки, антимикробные пептиды, многофункциональные белки, токсичность, вычислительная протеомика, масс-спектрометрия, жидкостная хроматография, электронная микроскопия

Код ГРНТИ34.15.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует полирезистентные бактерии как серьезную угрозу здоровью человека. За последнее десятилетие устойчивые к множественной лекарственной зависимости бактерии являются серьёзной проблемой для профилактики и лечения многих бактериальных заболеваний. Существующие антибиотики в результате резистентности бактериальных клеток становятся все более неэффективными, поэтому необходимо найти новые антибактериальные стратегии для борьбы с патогенными организмами. Большинство новых антибиотиков представляют собой варианты или комбинации уже существующих лекарственных препаратов. Перед обществом стоит задача разработки новых стратегий и технологий для борьбы с патогенными бактериями (бактериальными заболеваниями) и на этой основе создания антибактериальных препаратов нового поколения. Умение управлять поведением (агрегацией) жизненно важных бактериальных белков может стать одним из новых направлений и основой для поиска и разработки антибактериальных лекарств направленного действия. От выбора мишени для направленной агрегации зависит выполнимость поставленной задачи. Выбранный белок должен быть многофункциональным и важным для работы бактериальной клетки. При этом, выбранный белок должен иметь свои отличительные свойства для конкретного организма. Белком, отвечающим такому требованию, может стать рибосомный белок S1. Поскольку белок S1 присутствует только в бактериальной клетке и нокаут по нему приводит к её гибели, то в качестве белковой мишени для агрегации планируется использовать многофункциональный белок S1, участвующий во многих процессах бактериальной клетки. Данный бактериальный белок является необходимым участником биосинтеза белка; взаимодействуя с мРНК, он участвует в инициации трансляции. Данный белок уникален по своей структуре. Он состоит из повторяющихся S1 доменов. Количество доменов может меняться от одного до шести, в зависимости от типа бактерий. Например, белок S1 бактерий, относящийся к типу Firmicutes, содержит 1-4 S1 домена, а белок S1 большинства протеобактерий содержит 5-6 доменов. Кроме того, есть уникальные бактерии, в которых белок S1 состоит только из одного домена, при этом данный белок выполняет все присущие ему функции (например, Mycoplasma mobile). Структурно эти домены похожи на домен холодового шока, который, как известно, образует амилоидные фибриллы, за формирование которых отвечают амилоидогенные участки. В рибосомных белках S1 домены гомологичны, но не идентичны. В уникальных доменах (наиболее отличающихся в различных микроорганизмах) амилоидогенные участки могут выступать в роли антибактериальных пептидов, взаимодействуя с «родительским» белком S1 (белком конкретных видов бактерий) и препятствуя функционированию. Это аналогично нокауту генов, только на белковом уровне. Кроме того, образованные белковые агрегаты могут влиять на жизнедеятельность клетки: подавлять внутриклеточные транспортные процессы, сорбировать шапероны и другие белки. Всё это, в конечном итоге, может привести к гибели бактериальной клетки. Создание новой технологии и, на её основе, создание новых антибактериальных пептидов будет представлять прорыв в данной области исследований. Наиболее очевидными преимуществами амилоидных/антибактериальных пептидов являются: 1) возможность конструирования пептидов направленного действия; 2) биосовместимость за счёт их природного происхождения; 3) устойчивость к протеолитической деградации за счёт их агрегации. Разработка новых антимикробных пептидов подразумевает проведение комплекса многолетних междисциплинарных исследований, включая как теоретическое моделирование сложных макромолекулярных объектов, так и интенсивные экспериментальные работы. Разработка новых антибактериальных препаратов в виде коротких амилоидных пептидов – это совершенно новая стратегия борьбы с бактериальными заболеваниями, когда направленная коагрегация пептидов и белков-мишеней будет использоваться как оружие против бактериальной патогенной клетки. Положительным моментом при использовании коротких пептидов является то, что в отличие от более длинных пептидов и особенно белков, их проще и дешевле получать, они легче утилизируются при деградации и являются биосовместимыми в силу природного происхождения. Все запланированные исследования будут проводиться впервые. Предпосылками успешного выполнения проекта и получения научных результатов, отвечающих мировым стандартам, являются опыт коллектива по исследованию агрегации белков и пептидов (Абета пептид и его фрагменты, инсулин и его аналог быстрого действия LysPro, белок клеточной стенки дрожжей Bgl2p и его фрагменты, титин), теоретические и экспериментальные исследования структурно-функциональных свойств белков, включая семейство рибосомных белков S1. По нашему мнению, данное исследование будет представлять прорыв в создании антибактериальных препаратов, тем самым обеспечивая экономический рост и социальное развитие Российской Федерации.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Дерюшева Е., Мачулин A., Немашкалова E., Глякина A., Галзитская O. Search for Functional Flexible Regions in the G-protein Family: New Reading of the FoldUnfold Program Bentham Science Publishers, 25(6):589-598 (год публикации - 2018)
10.2174/0929866525666180621143957

2. Галзитская О.В., Сурин А.К., Глякина А.В., Рогачевский В.В., Селиванова О.М. Should the Treatment of Amyloidosis Be Personified? Molecular Mechanism of Amyloid Formation by Aβ Peptide and Its Fragments. IOS Press, 2(1):181-199 (год публикации - 2018)
10.3233/ADR-180063

3. Галзитская О.В., Лобанов М.Ю. Proteome-scale understanding of relationship between homo-repeat enrichments and protein aggregation properties. Public Library of Science, 13(11):e0206941 (год публикации - 2018)
10.1371/journal.pone.0206941

4. Тихомирова Т.С., Галзитская О.В. Functionally Significant Amino Acid Motifs of Heat Shock Proteins: Structural and Bioinformatics Analyses of Hsp60/Hsp10 in Five Classes of Chordata MAIK NAUKA/INTERPERIODICA/SPRINGER, 52(5):761-778 (год публикации - 2018)
10.1134/S0026898418050130

5. Дутта Чоудари С., Глякина A.В., Лахири A., Галзитская O.В. Plant Antibacterial Peptides and their Possible Oligomerization Институт математических проблем биологии РАН - филиал Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, 7:22 (год публикации - 2018)
10.17537/icmbb18.73

6. Глякина А.В., Сурин А.К., Галзитская О.В. Модель укладки мономеров актина в фибрилле Институт математических проблем биологии РАН - филиал Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, 7:72 (год публикации - 2018)
10.17537/icmbb18.76

7. Селиванова О.М., Глякина А.В., Суворина М.Ю., Никулин А.Д., Сурин А.К., Галзитская О.В. СТРУКТУРОНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ α-КРИСТАЛЛИНА ФГАОУ ВО "Севастопольский государственный университет", 3(3):673-679 (год публикации - 2018)

Публикации

1. Глякина А.В., Стрижов Н.И., Карпов М.В., Довидченко Н.В., Маткаримов Б.Т., Исаева Л.В., Ефимова В.С., Рубцов М.А., Новикова Л.А., Донова М.В., Галзитская О.В. Ile351, Leu355 and Ile461 residues are essential for catalytic activity of bovine cytochrome P450scc (CYP11A1) Steroids, 143, 80-90 (год публикации - 2019)
10.1016/j.steroids.2019.01.002

2. Дерюшева Е.И., Мачулин А.В., Матюнин М.А., Галзитская О.В. Investigation of the Relationship between the S1 Domain and Its Molecular Functions Derived from Studies of the Tertiary Structure. Molecules, 24, 20, E3681 (год публикации - 2019)
10.3390/molecules24203681

3. Мачулин А.В., Дерюшева Е.И., Селиванова О.М., Галзитская О.В. The number of domains in the ribosomal protein S1 as a hallmark of the phylogenetic grouping of bacteria. PLoS One, 14, 8, e0221370 (год публикации - 2019)
10.1371/journal.pone.0221370

4. Мачулин А.В., Дерюшева Е.И., Лобанов М.Ю., Галзитская О.В. Repeats in S1 Proteins: Flexibility and Tendency for Intrinsic Disorder. Int J Mol Sci, 20, 10, E2377 (год публикации - 2019)
10.3390/ijms20102377

5. Галзитская О.В., Новиков Г.С. An Overlap between Splicing Sites in RNA and Homo-Repeats in Human Proteins Mol Biol (Mosk), 53, 3, 470-474 (год публикации - 2019)
10.1134/S0026893319030063

6. Галзитская О.В. New Mechanism of Amyloid Fibril Formation. Curr Protein Pept Sci, 20, 6, 630-640 (год публикации - 2019)
10.2174/1389203720666190125160937

7. Литус E.A., Казаков A.С., Соколов A.С., Немашкалова E.Л., Галушко E.И., Джус У.Ф., Марченков В.В., Галзитская O.В., Пермяков E.A., Пермяков С.E. The binding of monomeric amyloid beta peptide to serum albumin is affected by major plasma unsaturated fatty acids Biochem Biophys Res Commun., 510, 2, 248-253 (год публикации - 2019)
10.1016/j.bbrc.2019.01.081

8. Галзитская O.В., Новиков Г.С., Довидченко Н.В., Лобанов М.Ю. Is there codon usage bias for poly-Q stretches in the human proteome? J Bioinform Comput Biol, 17, 1, 1950010 (год публикации - 2019)
10.1142/S0219720019500100

9. Сурин A.K., Гришин С.Ю., Галзитская O.В. Identification of Amyloidogenic Regions in the Spine of Insulin Fibrils. Biochemistry (Mosc), 84, 1, 47-55 (год публикации - 2019)
10.1134/S0006297919010061

10. Галзитская O.В., Гришин С.Ю., Джус У.Ф., Селиванова O.M., Глякина A.В., Дерюшева E.И., Мачулин A.В., Суворина M.Ю., Сурин, A.K. Identification of amyloidogenic regions in S1 ribosomal proteins from Thermus thermophilus and Mycoplasma mobile FEBS Open Bio, 9, P-27-053 (год публикации - 2019)
10.1002/2211-5463.12675

Публикации

1. Соболев Е., Золотарев С., Гевекемейер К., Белецки Дж., ... Флюкигер Л., Галзитская O., Гелизио Л., ... Вартанянц И.А., Ламзин В.С., Манкузо А., Майя Ф.Р.Н.С. Megahertz single-particle imaging at the European XFEL COMMUNICATIONS PHYSICS, 3, 1, 97 (год публикации - 2020)
10.1038/s42005-020-0362-y

2. Гришин С.Ю., Джус У.Ф., Селиванова О.М., Балобанов В.А., Сурин А.К., Галзитская О.В. Сравнительный анализ агрегации рибосомного белка bS1 и его стабильного фрагмента из thermus thermophilus. Биохимия, 85, 3, 399-411 (год публикации - 2020)
10.31857/S0320972520030100

3. Галзитская О.В. Oligomers Are Promising Targets for Drug Development in the Treatment of Proteinopathies. FRONTIERS IN MOLECULAR NEUROSCIENCE, 12, 319 (год публикации - 2020)
10.3389/fnmol.2019.00319

4. Гришин С.Ю., Дерюшева E.И., Мачулин A.В., Селиванова O.M., Глякина A.В., Горбунова E.Ю., Мустаева Л.Г., Азев В.Н., Рекстина В.В., Калебина T.С., Сурин A.K., Галзитская O.В. Amyloidogenic Propensities of Ribosomal S1 Proteins: Bioinformatics Screening and Experimental Checking. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, 21, 15, 5199 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21155199

5. Курпе С.Р., Гришин С.Ю., Сурин A.K., Селиванова O.M., Фадеев Р.С., Джус У.Ф., Горбунова E.Ю., Мустаева Л.Г., Азев В.Н., Галзитская O.В. Antimicrobial and Amyloidogenic Activity of Peptides Synthesized on the Basis of the Ribosomal S1 Protein from Thermus Thermophilus. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, 21, 17, 6382 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21176382

6. Лобанов M.Ю., Лихачев И.В., Галзитская O.В. Disordered Residues and Patterns in the Protein Data Bank MOLECULES, 25, 7, 1522 (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25071522

7. Слизень М.В, Галзитская O.В. Comparative Analysis of Proteomes of a Number of Nosocomial Pathogens by KEGG Modules and KEGG Pathways INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, 21, 21, 7839 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21217839

8. Дерюшева Е.И., Мачулин А.В., Селиванова О.М., Гришин С.Ю., Глякина А.В., Сурин А.К., Галзитская О.В. Изучение фибриллообразования амилоидогенных участков рибосомных белков S1. Proceedings of the International Conference “Mathematical Biology and Bioinformatics”, 8, е13 (год публикации - 2020)
10.17537/icmbb20.19

9. Курпе С.Р., Гришин С.Ю., Селиванова О.М., Сурин А.К., Галзитская О.В. Aнтибактериальные эффекты пептидов, синтезированных на основе последовательности рибосомного белка S1 из Thermus Thermophilus. Актуальная биотехнология, 3, 34, 372-376 (год публикации - 2020)

10. Курпе С.Р., Гришин С.Ю., Сурин А.К., Панфилов А.В., Слизень М.В., Чоудхури С.Д., Галзитская О.В. Antimicrobial and Amyloidogenic Activity of Peptides. Can Antimicrobial Peptides Be Used Against SARS-CoV-2? INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES (год публикации - 2020)