Гибридные органические материалы для синтеза персонифицированных костнозамещающих имплантатов с использованием аддитивных технологий.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-13-00434

НазваниеГибридные органические материалы для синтеза персонифицированных костнозамещающих имплантатов с использованием аддитивных технологий.

Руководитель Чесноков Сергей Артурович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева Российской академии наук , Нижегородская обл

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова биосовместимые полимеры, олигоэфиракрилат, аддитивный синтез, фотополимеризация, пористые полимерные материалы, полилактид, металлокомплексные катализаторы полимеризации, полимерные 3D-имплантаты, остеогенез, регенерация, костнозамещающие материалы, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки, пролиферация, дифференцировка, остеокондуктивность

Код ГРНТИ31.21.01 31.25.19 76.09.41

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проблема восстановления целостности и функциональной полноценности костной ткани является одной из наиболее актуальных в современной медицине. Для полноценного и быстрого восстановления пациентов необходимы персонифицированные костные импланты, которые могут быть получены только с использованием современных 3D-технологий. Основные требования к костнопластическим материалам: прочность, пористость, биосовместимость, остеокондуктивность и -индуктивность. Проект направлен на разработку, создание, цитологическое in vitro и доклиническое in vivo исследование биосовместимого гибридного полимерного материала для синтеза персонифицированных костных имплантов методами аддитивных технологий – пористого полиолигоэфиракрилата функционализированого полилактидом и биоактиваторами остеогенеза. Одним из типов 3D-имплантатов для костной пластики являются небиодеградируемые импланты. Для создания прочных и в то же время пористых имплантатов наиболее подходящими являются сшитые (сетчатые) пористые полимерные материалы на основе олигоэфир(мет)акрилатов. Они малотоксичны, широко используются в медицине (пломбировочные материалы, контактные линзы, «костный цемент») и являются основой акрилатных фотополимеров в стереолитографии. Нами разработан способ фотосинтеза из олигоэфир(мет)акрилатов пористых полимерных блоков (толщиной 1 мм и более) с открытыми взаимосвязанными порами. В лабораторных условиях реализован оптический послойный синтез пористого 3D-объекта сложной формы, в котором поры всех слоёв образуют единую взаимосвязанную открытую систему, что открывает перспективу создания методом аддитивного синтеза полимерного пористого персонифицированного прецизионного 3D-имплантата для костной пластики. Отличительной особенностью таких пористых полимеров является высокая смачиваемость поверхности пор водными и органическими средами, что позволяет нанести на поверхность пор слои различных по природе полимеров, в том числе слой биорезорбируемого полилактида с образованием гибридного пористого полимера. При введении в полилактид биологически активных веществ, последние будут пролонгированно высвобождаться в течение заданного времени, стимулируя, таким образом, процесс остеогенеза. В зависимости от строения полимерной цепи и внешних условий биодеструкция полилактида может протекать в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев. Проблема использования в структуре 3D-импланта полилактида заключается в том, что, как правило, при его получении используются токсичные катализаторы полимеризации лактида, например, соединения олова. В рамках проекта предполагается решить эту проблему за счёт использования нетоксичных катализаторов на основе магния и кальция. В ходе предварительного исследования, проведенного в 2016 г. на базе Приволжского федерального медицинского исследовательского центра Минздрава России (ФГБУ «ПФМИЦ» Минздрава России) установлено, что в экспериментах на модели культуры дермальных фибробластов человека образцы полилактида и пористого полимера демонстрируют отсутствие цитотоксичности. Результаты гистологического исследования экспериментального материала показали отсутствие воспалительной реакции на применение материалов и обнаружили способность к остеоинтеграции в случае применения пористого материала. В случае использования полилактида наблюдалась его полная резорбция и замещение костной тканью. Представленный междисциплинарный проект будет выполняться коллективом химиков-синтетиков, специалистов в области фотохимии, физической химии и химии высокомолекулярных соединений, оптики, цитологии, ортопедии, патоморфологии, патофизиологии. В процессе выполнения проекта будет исследовано влияние природы олигоэфирметакрилатов и порообразующих агентов в фотополимеризующихся композициях на морфологию пористого полимера, размер и распределение пор, что позволит разработать фотолитические методы формирования пористых материалов с системой открытых взаимосвязанных пор с широким распределением по размерам. Это позволит реализовать в лабораторных условиях оптический аддитивный синтез полимерных 3D-матриц с системой открытых взаимосвязанных пор для получения модельных образцов 3D-имплантатов. Будут оптимизированы условия получения полилактида с заданной микроструктурой и молекулярно-массовыми характиристиками с использованием в качестве катализаторов полимеризации комплексов нетоксичных непереходных металлов (магний и кальций) с аценафтен-1,2-дииминовыми лигандами. Будут исследованы процессы распада полученных полилактидных материалов в биологических средах. Будут исследованы способы введения в полилактид биокативаторов остеогенеза, процессы нанесения слоёв такого функционализированного полилактида на поверхность пор и динамика высвобождения биоактиваторов в ростовую среду для исследования воздействия на пролиферацию клеток in vitro. Будет проведён оптический аддитивный синтез 3D-матриц с системой открытых взаимосвязанных пор и их функционализация. Комплекс цитологических, рентгенологических, экспериментальных лабораторных, культуральных и гистологических исследований будет включать в себя доклинические исследования полимерных материалов, матриц и модельных образцов 3D-имплантов in vitro (цитотоксичность, адгезивные свойства) и in vivo (биосовместимость, скорость биодеградации, способность к замещению костных дефектов на различных сроках исследования экспериментального материала). Проведение предлагаемого цикла исследований на стыке органической и физической химии, химии высокомолекулярных соединений, цитологии, патоморфологии, патофизиологии, регенеративной медицины станет научным и технологическим заделом к практическому созданию новых аддитивных технологий синтеза костнозамещающих полимерных 3D-имплантатов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Ковылин Р.С., Батенькин М.А., Куликова Т.И., Егорихина М.Н., Чарыкова И.Н., Гусев С.А., Рубцова Ю.П., Млявых С.Г., Алейник Д.Я., Чесноков С.А., Федюшкин И.Л. Biocompatible non-toxic porous polymeric materials based on carbonate and phthalate containing dimethacrylates ChemistrySelect (год публикации - 2018)
10.1002/slct.201803810

2. Ковылин Р.С., Батенькин М.А., Куликова Т.И., Меносв С.Н., Чесноков С.А., Федюшкин И.Л. Synthesis of porous polymeric materials by visible light-induced radical polymerization from α,ω-dimethacrylate(diethylene glycol phthalate) in the presence of linear alcohols Polymer Journal (год публикации - 2018)

3. Боков А.Е., Млявых С.Г., Широкова Н.Ю., Давыденко Д.В., Орлинская Н.Ю. Современные перспективы разработки материалов для стабилизирующих вмешательств на позвоночнике с применением спондилодеза Современные технологии в медицине, т. 10, №4, с. 204–220 (год публикации - 2018)
10.17691/stm2018.10.4.0

Публикации

1. Ковылин Р.С., Батенькин М.А., Куликова Т.И, Егорихина М.Н., Чарыкова И.Н., Гусев С.А., Рубцова Ю.П., Млявых С.Г., Алейник Д.Я., Чесноков С.А., Федюшкин И.Л. Biocompatible non-toxic porous polymeric materials based on carbonate and phthalate containing dimethacrylates ChemistrySelect, 4, 4147 –4155 (год публикации - 2019)
10.1002/slct.201803810

2. Чесноков С. А., Чечет Ю. В., Юдин В. В., Абакумов Г. А. Фотополимеризация толстых слоев композиций для масочного стереолитографического синтеза Химия высоких энергий, том 53, № 5, с. 413–417 (год публикации - 2019)
10.1134/S002311931905005X

3. Юдин В.В., Ковылин Р.С., Батенькин М.А., Куликова Т.И., Алейник Д.Я., Егорихина М.Н., Рубцова Ю.П., Чарыкова И.Н., Млявых С.Г., Чесноков С.А., Федюшкин И.Л. Visible-light Induced Synthesis of Biocompatible Porous Polymers from Oligocarbonatedimethacrylate (OСM-2) in the Presence of Dialkyl Phthalates Polymer (год публикации - 2020)

4. Морозов А.Г., Разборов Д.А., Егиазарян Т.А., Батенькин М.А., Алейник Д.Я., Егорихина М.Н., Рубцова Ю.П., Чарыкова И.Н., Чесноков С.А., Федюшкин И.Л. In Vitro Study of Enzymatic Degradation, Cytotoxicity, and Cell Adhesion of the Atactic Polylactic Acid for Biomedical Purposes ChemistrySelect (год публикации - 2020)

Публикации

1. Морозов А.Г., Разборов Д.А., Егиазарян Т.А., Батенькин М.А., Алейник Д.Я., Егорихина М.Н., Рубцова Ю.П., Чарыкова И.Н., Чесноков С.А., Федюшкин И.Л. In Vitro Study of Degradation Behavior, Cytotoxicity, and Cell Adhesion of the Atactic Polylactic Acid for Biomedical Purposes Journal of Polymers and the Environment, 28:2652–2660 (год публикации - 2020)
10.1007/s10924-020-01803-x

2. Егорихина М.Н., Алейник Д.Я., Чарыкова И.Н., Рубцова Ю.П., Юдин В.В., Морозов А.Г. Widefield fluorescence microscopy in preclinical studies of biomedical materials, scaffolds, and biomedical cell products Technical Physics, Volume 65, № 9, pp. 1524–1529 (год публикации - 2020)
10.1134/S1063784220090133

3. Боков А.Е., Булкин А.А., Давыденко Д.В., Орлинская Н.Ю., Егорихина М.Н., Рубцова Ю.П., Чарыкова И.Н., Ковылин Р.С., Юдин В.В., Чесноков С.А.,Морозов А.Г. , Млявых С.Г., Алейник Д.Я. Биологические реакции нового гибридного полиолигомера: модели in vitro и in vivo Современные технологии в медицине, том 12, номер 6, стр. 15-24 (год публикации - 2020)
10.17691/stm2020.12.6.05

4. Чесноков С.А., Алейник Д.Я., Ковылин Р.С., Юдин В.В., Егиазарян Т.А., Егорихина М.Н., Заславская М.И., Рубцова Ю.П., Гусев С.А., Млявых С.Г., Федюшкин И.Л. Porous polymer scaffolds based on cross-linked poly-EGDMA and PLA: manufacture, antibiotics encapsulation and in vitro study Macromolecular Bioscience (год публикации - 2021)

5. Чесноков С.А., Ковылин Р.С., Юдин В.В., Алейник Д.Я., Егорихина М.Н. Биосовместимые пористые фотополимерные материалы на основе полифункциональных мономеров Материалы ХVI Международной научно-практической конференции, стр. 480 (год публикации - 2020)

6. Юдин В.В., Чечет Ю.В., Конев А.Н., Чесноков С.А. Фотополимеризация видимым светом толстых слоёв композиций для аддитивных технологий Материалы ХVI Международной научно-практической конференции, с. 502-503 (год публикации - 2020)

7. Ковылин Р.С., Куликова Т.И., Алейник Д.Я., Чесноков С.А. Биосовместимые пористые полимерные материалы на основе карбонат- и фталатсодержащих диметакрилатов Материалы ХVI Международной научно-практической конференции, стр. 203-204 (год публикации - 2020)