Пусковые сигнальные механизмы развития атрофии скелетных мышц млекопитающих в условиях функциональной разгрузки

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-75-20152

НазваниеПусковые сигнальные механизмы развития атрофии скелетных мышц млекопитающих в условиях функциональной разгрузки

Руководитель Мирзоев Тимур Махмашарифович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук , г Москва

Конкурс №24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-104 - Физиология

Ключевые слова скелетная мышца, функциональная разгрузка, атрофия, синтез белка, распад белка, внутриклеточные сигнальные пути, AMPK

Код ГРНТИ34.51.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Скелетные мышцы человека составляют 40-50% массы тела и обеспечивают не только движение, но также играют важную роль в обмене веществ организма (Lee et al., 2000; Izumiya et al., 2008). Соответственно, поддержание мышечной массы вносит большой вклад в предупреждение различных заболеваний и решение проблем, связанных с качеством жизни. Скелетная мышца, в силу своей пластичности, способна перестраивать свой метаболизм в зависимости от функциональных запросов. Так, при продолжительном снижении сократительной активности скелетной мышцы вследствие функциональной разгрузки/гипокинезии, наблюдается снижение синтеза белка и увеличение его распада, что приводит к атрофии мышечных волокон и потере их силы (Loughna et al., 1986; Thomason et al., 1990; McDonals and Firrs, 1995; Stevens et al., 1999; Bodine et al., 2001; Sandri et al., 2004). Однако до настоящего времени остаются нераскрытыми сигнальные механизмы, которые инициирующие развитие мышечной атрофии. Предполагается, что развитие атрофии связано с изменениями метаболизма в клетке, одним из важнейших регуляторов которого является АМФ-зависимая протеинкиназа (AMPK). Данный фермент воспринимает малейшие изменения в соотношении макроэргических соединений в клетке и контролирует такие процессы как синтез и распад белка. Это очень важно, т.к. атрофия развивается вследствие снижения синтеза белка и увеличения его распада. В настоящее время роль энергетических сенсоров клетки, важнейшим из которых является AMPK, в запуске атрофических изменений в скелетных мышцах остаётся совершенно неизученной. В рамках настоящего проекта планируется впервые выявить роль соотношения макроэргических фосфатов и дефосфорилирования AMPK в запуске атрофических процессов в начальный период функциональной разгрузки. Для выполнения данной фундаментальной задачи планируется решение следующих конкретных задач: 1) с помощью стимуляции AMPK проверить гипотезу об участии AMPK в регуляции системы mTORC1 и протеолиза в ранний период функциональной разгрузки (24 часа); 2) применив рапамицин (ингибитор mTORС1), установить вклад повышенной активности рибосомальной киназы p70s6 (24 часа после разгрузки) в инактивацию сигнально каскада IRS-1/AKT и инициацию протеолиза; 3) выяснить причину дефосфорилирования AMPK в первые сутки функциональной разгрузки посредством изменения соотношения макроэргических фосфатов (АМФ/АТФ), применяя введение креатина и бета-гуанидинопропионовой кислоты (β-GPA), а также с помощью ингибитора PDK1; 4) проверить гипотезу о возможности предотвращения атрофии постуральных мышц путём предобработки лабораторных животных стимуляторами AMPK (метформином и ацетилсалициловой кислотой). Моделирование гравитационной (функциональной) разгрузки мышц задних конечностей будет осуществляться стандартным методом антиортостатического вывешивания (англ.- hindlimb suspension, HS) грызунов (Новиков, Ильин, 1981; Morey-Holton, 2002).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Мирзоев Т.М., Шенкман Б.С. Regulation of Protein Synthesis in Inactivated Skeletal Muscle: Signal Inputs, Protein Kinase Cascades, and Ribosome Biogenesis Biochemistry (Moscow) (год публикации - 2018)

2. Вильчинская Н.А., Шенкман Б.С. Nuclear-Cytoplasmic Traffic of Class lla Histone Deacethylases in Rat Soleus Muscle at the Early Stage of Gravitational Unloading Program & Abstract Book. 39th Annual Meeting of the International Society for Gravitational Physiology, 18-22 June 2018, Noordwijk, the Netherlands, стр. 243 (год публикации - 2018)

3. Белова С.П., Мочалова Е.П., Мирзоев Т.М., Немировская Т.Л., Шенкман Б.С. The consequences of elevated p70S6K phosphorylation in rat soleus muscle at the early stage of mechanical unloading Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, c.1172 (год публикации - 2018)
10.1002/jcsm.12365

4. Мирзоев Т.М., Шенкман Б.С. БИОГЕНЕЗ РИБОСОМ И ГИПОГРАВИТАЦИОННАЯ АТРОФИЯ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ МЛЕКОПИТАЮЩИХ Авиакосмическая и экологическая медицина, Т. 52. № 5. С. 5–12. (год публикации - 2018)
10.21687/0233-528X-2018-52-5-5-12

5. Шенкман Б.С., Вильчинская Н.А. АМФ-АКТИВИРУЕМАЯ ПРОТЕИНКИНАЗА - ПУСКОВОЕ ЗВЕНО ГИПОГРАВИТАЦИОННОЙ ПЕРЕСТРОЙКИ ПОСТУРАЛЬНОЙ МЫШЦЫ Росcийский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, Т. 104. № 8. С. 922—944 (год публикации - 2018)
10.7868/S0869813918070031

6. Вильчинская Н.А., Шенкман Б.С. Ribosomal S6 kinase phosphorylation and Nuclear–Cytoplasmic Traffic of Class IIa Histone Deacetylases in Rat Soleus Muscle at the Early Stage of Gravitational Unloading Frontiers in Physiology (год публикации - 2019)
10.3389/conf.fphys.2018.26.00003

7. Вильчинская Н.А., Мочалова Е.П., Парамонова И.И., Белова С.П., Мирзоев Т.М., Шенкман Б.С. ВЛИЯНИЕ β-GPA НА МАРКЕРЫ АНАБОЛИЧЕСКИХ И КАТАБОЛИЧЕСКИХ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ В m. soleus КРЫСЫ НА НАЧАЛЬНОЙ СТАДИИ ГРАВИТАЦИОННОЙ РАЗГРУЗКИ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ, Т.36. №6. С.383-388 (год публикации - 2019)
10.1134/S0233475519060100

8. Белова С.П.,Вильчинская Н.А., Мочалова Е.П., Мирзоев Т.М.,Немировская Т.Л., Шенкман Б.С. Elevated p70S6K phosphorylation in rat soleus muscle during the early stage of unloading: causes and consequences Archives of Biochemistry and Biophysics, 674:108105 (год публикации - 2019)
10.1016/j.abb.2019.108105

9. ВИЛЬЧИНСКАЯ Н.А., МОЧАЛОВА Е.П., ПАРАМОНОВА И.И., БЕЛОВА С.П., МИРЗОЕВ Т.М., ШЕНКМАН Б.С. ЭФФЕКТЫ БЕТА-ГУАНИДИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА АНАБОЛИЧЕСКИЕ И КАТАБОЛИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В КАМБАЛОВИДНОЙ МЫШЦЕ КРЫСЫ НА РАННЕЙ СТАДИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РАЗГРУЗКИ РЕЦЕПТОРЫ И ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ Под редакцией В.П. Зинченко, А.В. Бережнова. Пущино, 2019 Издательство: Типография Пятый Формат, Том 1, с. 218-222 (год публикации - 2019)

10. Мирзоев Т.М. Роль АМФ-активируемой протеинкиназы в инициации мышечной атрофии, вызванной функциональной разгрузкой Сборник тезисов докладов участников. III Международная научная конференция "Наука будущего"., с. 70 (год публикации - 2019)

11. Парамонова И.И., Вильчинская Н.А., Мирзоев Т.М., Шенкман Б.С. Влияние AMPK на инициацию аутофагии в m.soleus крысы в условиях гравитационной разгрузки Международная конференция "Актуальные проблемы нейробиологии", Казань, 9-12 сентября 2019 г. Тезисы докладов. (год публикации - 2019)

12. Вильчинская Н.А., Мирзоев Т.М., Парамонова И.И., Шенкман Б.С. The effect of beta-GPA treatment on AMPK/mTORC1 signaling in rat soleus muscle at the onset of simulated microgravity PROGRAM & ABSTRACT BOOK. 40th Annual meeting of the International Society for Gravitational Physiology (ISGP) ans Space Life Science and Medicine Meeting, P. 100 (год публикации - 2019)

13. Белова С.П., Мочалова Е.П., Мирзоев Т.М., Немировская Т.Л., Шенкман Б.С. Signaling consequences of p70S6K upregulation in rat soleus muscle at the early stage of mechanical unloading PROGRAM & ABSTRACT BOOK. 40th Annual Meeting of the International Society for Gravitational Physiology (ISGP) and Space Life Science and Medicine Meeting, p. 110-111 (год публикации - 2019)

14. Шенкман Б.С. , Вильчинская Н.А. АМФ-активируемая протеинкиназа – пусковое звено гипогравитационной перестройки постуральной мышцы Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова (год публикации - 2018)

15. Мирзоев Т.М., Шенкман Б.С. Биогенез рибосом и гипогравитационная атрофия скелетных мышц млекопитающих Авиакосмическая и экологическая медицина (год публикации - 2018)

16. Белова С.П., Мочалова Е.П., Немировская Т.Л., Шенкман Б.С. Signaling effects of p70S6K hyperphosphorylation in rat soleus at the early stages of unloading International Academy of Astronautics 21st Humans in Space Symposium/Program and Abstract, p. 159-160 (год публикации - 2017)

Публикации