Изучение роли митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала в формировании молекулярных механизмов адаптации организма к гипоксии и поиск новых модуляторов канала - потенциальных лекарств, предупреждающих развитие окислительного стресса

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-15-00157

НазваниеИзучение роли митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала в формировании молекулярных механизмов адаптации организма к гипоксии и поиск новых модуляторов канала - потенциальных лекарств, предупреждающих развитие окислительного стресса

Руководитель Миронова Галина Дмитриевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №11 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований» (11)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова митохондрии, АТФ-зависимые калиевые каналы, ионный транспорт, адаптация, гипоксия, окислительный стресс, инфаркт миокарда, острое воспаление, физические перегрузки

Код ГРНТИ76.03.29, 76.03.31, 76.03.33

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на разработку новых путей коррекции гипоксических состояний различной этиологии, включая инфаркт миокарда, которые связаны с активацией в митохондриях АТФ-зависимого калиевого канала (митоК-АТФ канала), а также выяснение механизмов защитного адаптационного действия активаторов этого канала. Разработка новых подходов к лечению таких заболеваний как инфаркт миокарда, смертность от которого до сих пор велика, является чрезвычайно актуальной задачей. Основной целью настоящего проекта является изучение механизма защитного действия обнаруженного нами ранее природного активатора митоК-АТФ канала - уридиндифосфата (УДФ) (Mironova G.D. et al., JBC, 2004, 279: 32562-32568) при различных патологиях, связанных с развитием окислительного стресса. На трёх экспериментальных моделях гипоксии: ишемия-реперфузия миокарда, бактериальное воспаление и усиленная физическая нагрузка животных при плавании, предполагается показать, что увеличение уровня УДФ в тканях после введения животному его предшественника, способного проникать в клетку, - уридина значительно снижает развитие гипоксических поражений, выражающихся в изменении морфологии, электрофизиологических и биохимических показателей кардиомиоцитов, как было показано нами ранее на модели острого инфаркта миокарда (Krylova I.B. et al., Exp. Gerontol. 2006, 41(7): 697-703). В случае вовлечения в этот защитный механизм митоК-АТФ канала, селективный ингибитора канала 5-гидроксидеканоат должен снять положительный эффект уридина. Так как структура митоК-АТФ канала до сих пор окончательно не установлена и предполагается, что в митохондриях существует по крайней мере два АТФ-ингибируемых калиевых канала различной структуры и регуляции, проект направлен также на изучение структуры и локализации двух типов митоК-АТФ канала, различающихся по чувствительности к глибенкламиду. В связи с этим, планируется изучить степень гомологии первичной аминокислотной последовательности нескольких митохондриальных белков, а именно митохондриального калий-транспортирующего белка с м.м. 57 кДа, белков-каналов KIR6.2 и ROMK, а также кальретикулина, к семейству которого относится митохондриальный белок с м.м. 57 кДа. С помощью иммуноэлектронной микроскопии предполагается сравнить особенности локализации этих белков в тканях печени и сердца, используя при этом как коммерческие, так и полученные в лаборатории антитела. В плане изучения молекулярного механизма действия активаторов митоК-АТФ канала, в работе будет проведено исследование их влияния на структуру и функционирование митохондрий. Будет изучена роль канала в регуляции объёма митохондрий и ускорении циклизации калия через митохондриальную мембрану, а также определена возможность изменения уровня экспрессии канала после введении уридина. Планируется также проведение исследований по обнаружению новых адаптогенов - возможных модуляторов канала, что позволит в рамках проекта изучить механизм защитного действия активаторов каналов при ишемии и предложить новые пути предупреждения и лечения заболеваний, связанных с нарушением окислительного и энергетического обменов. Новизна данного проекта определяется, прежде всего тем, что в нем предлагается использовать не синтетические активаторы канала, что в последнее время широко используется за рубежом, а метаболический активатор, что, по нашему мнению, значительно ценнее в плане его дальнейшего использования как лекарственного средства.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Венедиктова Н.И., Павлик Л.Л., Белослудцева Н.В., Хмиль Н.В., Мурзаева С.В., Миронова Г.Д Formation of lamellar bodies in rat liver mitochondria in hyperthyroidism J Bioenerg Biomembr., V.50. №4. P.289-295. (год публикации - 2018)
10.1007/s10863-018-9758-8

2. Миронова Г.Д., Хренов М.О., Таланов Е.Ю., Глушкова О.В., Парфенюк С.В., Новоселова Т.В., Лунин С.М., Белослудцева Н.В., Новоселова Е.Г., Лемастерс Дж. Дж. The role of mitochondrial KATP channel in anti-inflammatory effects of uridine in endotoxemic mice. Arch Biochem Biophys., V.654. P.70-76. (год публикации - 2018)
10.1016/j.abb.2018.07.006.

3. Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Таланов Е. Ю., Теньков К.С., Старинец В. С., Агафонов А.В., Павлик Л.Л., Дубинин М.В. Effect of bedaquiline on the functions of rat liver mitochondria. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes., V.1861. №1. P.288-297 (год публикации - 2019)
10.1016/j.bbamem.2018.06.012

4. Миронова Г.Д., Павлик Л.Л., Кирова Ю.И., Белослудцева Н.В., Хмиль Н.В., Лукьянова Л.Д. Ultrastructure and activity of the mitochondrial proteins of cerebral cortex of rats with different tolerance to oxygen deficiency in hypobaric hypoxia. XIV международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». Судак. Крым. Россия. 30 мая - 10 июня 2018., стр. 325-326. (год публикации - 2018)

5. Белослудцева Н.B., Павлик Л.Л., Венедиктова Н.И., Белослудцев К.Н., Горячева Н.А., Горбачева О.С., Миронова Г.Д. Ultrastructural features of mitochondria of the liver, heart and brain of rats at experimental hyperthyroidism. XIV международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». Судак. Крым. Россия. 30 мая - 10 июня 2018., стр. 100-101 (год публикации - 2018)

6. Миронова Г.Д., Хренов М. О., Таланов Е.Ю., Глушкова О. В., Парфенюк С.В., Новоселова Т.В., Лунин С.М., Белослудцева Н.В., Новоселова Е. Г., Лемастерс Дж. Дж. Effect of uridine on serum cytokine levels, NF-κB signaling pathway activity, and expression of Hsp72 in spleen lymphocytes of inflammation-bearing mice The 5th World Congress on Targeting Infectious Diseases: Targeting Phage & Antibiotic Resistance 2018. Florence, Italy. May 17-18, 2018, P. 86 (год публикации - 2018)

7. Полетаева И.И., Миронова Г.Д., Белослудцева Н.В., Перепелкина О.В., Николаев Г.М., Федотова И.Б. Влияние уридина на развитие аудиогенных тонических судорог у крыс линии Крушинского-Молодкиной. Доклады Академии наук, Т. 481. № 1. С. 108-110. (год публикации - 2018)
10.31857/S086956520000063-2

8. Миронова Г.Д., Розова Е.В., Белослудцева Н.В., Маньковская И.Н. Структурно-динамические перестройки в митохондриях миокарда при модуляции уридином активности митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала в условиях острой гипоксической гипоксии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины (год публикации - 2019)

9. Таланов Е.Ю., Миронова Г.Д. Detection of a calreticulin-like channel protein with properties of the ATP-sensitive potassium channel in the rat liver endoplasmic reticulum. International Conference "Biomembranes 2018@MIPT: mechanisms of aging and age - related diseases", Moscow Institute of Physics and Technology (State University), Dolgoprudnyi, Moscow reg., Russia, Conference book; p. 236 (год публикации - 2018)
10.1007/s10863-018-9775-7

10. Таланов Е.Ю., Мосенцов А.А., Берест В.П., Миронова Г.Д. Изучение электрофизиологических свойств и регуляции выделенного из микросом печени крыс калий-транспортирующего белка. РЕЦЕПТОРЫ И ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ, Том 1, с. 634-640 (год публикации - 2017)

11. Таланов Е.Ю., Мосенцов А.А., Миронова Г.Д. Свойства ион-транспортирующего белка, выделенного из микросом печени крысы. Актуальные вопросы биологической физики и химии, Т. 2. № 1. С. 189-193 (год публикации - 2017)

12. Таланов Е.Ю., Павлик Л.Л., Михеева И.Б., Мурзаева С.В., Иванов А.Н., Миронова Г.Д. УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ КАЛИЕВОГО КАНАЛА ROMK В ПЕЧЕНИ И СЕРДЦЕ КРЫС. Биологические мембраны: журнал мембранной и клеточной биологии., №2, Т.33, С.119-123 (год публикации - 2016)
10.7868/S0233475516020110

13. Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Теньков К.С., Пеньков Н.В., Агафонов А.В., Павлик Л.Л., Яшин В.А., Самарцев В.Н., Дубинин М.В. Study of the mechanism of permeabilization of lecithin liposomes and rat liver mitochondria by the antimicrobial drug triclosan. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 1860, 264–271 (год публикации - 2018)
10.1016/j.bbamem.2017.09.018

14. Венедиктова Н.И., Горбачева О.С., Белослудцева Н.В.,Федотова И.Б., Сурина Н.М., Полетаева И.И., Коломыткин О. В., Миронова Г.Д. Energetic, and ionic oxidative exchange in rat brain and liver mitochondria at experimental audiogenic epilepsy (Krushinsky–Molodkina model). J Bioenerg Biomembr, 49:149–158 (год публикации - 2017)
10.1007/s10863-016-9693-5

15. Белослудцева Н.В., Крылова И.Б., Бульон В.В., Селина Е.Н., Родионова О.М., Сапронов Н.С., Миронова Г.Д. УРИДИН КАК ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ЕГО АНТИГИПОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ. - - глава в монографии "Митохондриальные поры, каналы и устойчивость клеток к повреждающим воздействиям." Синхробук, Пущино. (год публикации - 2016)

16. Xмиль Н.В., Гоpбачёва О.C., Cтpутинcкий P.Б., Коpобейникова М.О., Белоcлудцева Н.В., Коломыткин О.В., Миpонова Г.Д. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФЛОКАЛИНА НА ДЫXАНИЕ И КАЛИЕВЫЙ ТPАНCПОPТ МИТОXОНДPИЙ CЕPДЦА И ПЕЧЕНИ КPЫC. Биофизика, №5, Т.61, С.884–888 (год публикации - 2016)

17. Венедиктова Н.И., Горбачева О.C., Белослудцева Н.B., Федотова И.Б., Сурина Н.М., Полетаева И.И., Мурзаева С.В., Миронова Г.Д. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ И ИОННЫЙ ОБМЕНЫ В МИТОХОНДРИЯХ МОЗГА И ПЕЧЕНИ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АУДИОГЕННОЙ ЭПИЛЕПСИИ (МОДЕЛЬ КРУШИНСКОГО-МОЛОДКИНОЙ). - глава в монографии "Митохондриальные поры, каналы и устойчивость клеток к повреждающим воздействиям." Синхробук, Пущино. (год публикации - 2016)

18. Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Теньков К.С., Шарапов В.А., Косарева Е.В., Дубинин М.В. Влияние деквалиниума на дыхание и проницаемость внутренней мембраны митохондрий печени крысы. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ, том 34, № 6, с. 101–108 (год публикации - 2017)
10.7868/S0233475517060032

19. Павлик Л.Л, Михеева И.Б., Аль-Мугхраби Я.М., Берест В.П., Кирова Ю.И., Германова Э.Л., Лукьянова Л.Д., Миронова Г.Д. Особенности срочных ультраструктурных изменений в митохондриях мозга крыс с различной толерантностью к гипоксии при разных режимах гипоксических воздействий. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, №11. С.696-699 (год публикации - 2017)

20. Гончаренко, М. С., Ткаченко А. И., Хмиль Н. В., Мурзаева С. М., Коробейникова М. О., Лежнев Э. И., Коломыткин О. В., Миронова Г. Д. ВЛИЯНИЕ МАРГАНЦА НА ВЫХОД КАЛИЯ ИЗ ЭРИТРОЦИТОВ И НА ДЫХАНИЕ МИТОХОНДРИЙ КЛЕТОК ПЕЧЕНИ КРЫС. Биологические мембраны: журнал мембранной и клеточной биологии., №5, Т.33, С.374-380 (год публикации - 2016)
10.7868/S0233475516050030

21. Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Сарис Н.-Э., Миронова Г.Д. УЧАСТИЕ ПАЛЬМИТАТ/Са2+-ИНДУЦИРУЕМОЙ ЛИПИДНОЙ ПОРЫ В ВЫХОДЕ ИОНОВ И ОСЦИЛЛЯЦИИ ИОННЫХ ПОТОКОВ В МИТОХОНДРИЯХ- глава в монографии "Митохондриальные поры, каналы и устойчивость клеток к повреждающим воздействиям." Синхробук, Пущино. (год публикации - 2016)

22. Аль-Мугхраби Я.М., Павлик Л.Л., Белослудцева Н.В., Михеева И.Б., Кирова Ю.И., Германова Э.Л., Берест В.П., Лукьянова Л.Д., Миронова Г.Д. Ультраструктурные изменения в митохондриях мозга крыс с различной устойчивостью к гипоксии при разных режимах гипоксических воздействий. "Рецепторы и внутриклеточная сигнализация", Том 2, с. 582-587 (год публикации - 2017)

23. Миронова Г.Д., Белослудцева Н.В., Хренов М.O., Таланов Е.Ю., Глушкова О.В., Парфенюк С.Б., Новоселова Т.В., Лунин С.М., Новоселова Ж.А., Лемастерс Дж. Дж. ВЛИЯНИЕ УРИДИНА НА СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ NF-KB И ЭКСПРЕССИЮ HSP72 В ЛИМФОЦИТАХ СЕЛЕЗЕНКИ МЫШЕЙ, ПРИ ОСТРОМ ВОСПАЛЕНИИ, ВЫЗВАННОМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ ТОКСИНОМ - глава в монографии "Митохондриальные поры, каналы и устойчивость клеток к повреждающим воздействиям." Синхробук, Пущино (год публикации - 2016)

Публикации