Цитотоксические клеточные комплексы железа(II): структурный дизайн, синтез, термодинамика и кинетика образования и разложения, химические превращения в биологических средах

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-13-10475

НазваниеЦитотоксические клеточные комплексы железа(II): структурный дизайн, синтез, термодинамика и кинетика образования и разложения, химические превращения в биологических средах

Руководитель Волошин Ян Зигфридович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые слова Макроциклы, клатрохелаты, клеточные комплексы, инкапсулирование, кинетика комплексообразование, термодинамика комплексообразования, реакции координированных лигандов, реакционная способность, лекарственная терапия, противоопухолевые препараты, цитотоксическая активность, активные формы кислорода

Код ГРНТИ31.17.29

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
К настоящему времени обнаружены следующие основные типы взаимодействий макробициклических комплексов (клатрохелатов) железа(II) с биологическими системами: (1) их связывание с глобулярными белками с образованием устойчивых супрамолекулярных ансамблей за счет включения объемных молекул клатрохелатов в гидрофобные полости этих белков и многоцентровых взаимодействий с полярными функциональными группами; при этом связывание с транспортными белками (альбуминами) играет важную роль в их транспорте и детоксикации (биодоступности); (2) ингибирование образования фибрилл этими трехмерными макробициклическими молекулами; (3) «топологическое ингибирование» транскрипции в системах синтеза нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) функционализированными клатрохелатами с подходящими апикальными и реберными заместителями за счет образования супрамолекулярных ансамблей этих ингибиторов с макромолекулярными комплексами фермент – матричная ДНК – образующаяся нуклеиновая кислота; молекула клатрохелата при этом занимает «карман», образованный этими макромолекулами; (4) получены первые данные о том, что электрофильные галогеноклатрохелаты алкилируют глутатион в клетках и обладают высокой цитотоксичностью в случае культур лейкемии, тогда как в случае здоровых клеток их токсичность на порядок ниже; следовательно, эти клеточные комплексы перспективны для поиска потенциальных противоопухолевых препаратов. В целом, макрополициклические остовы клатрохелатов предоставляют уникальные возможности для дизайна и синтеза биологически-активных соединений, способных к транспорту в организме за счет специфического связывания с белками, способности к образованию супрамолекулярных ансамблей с макромолекулами и их комплексами и к ингибированию жизненно-важных биологических процессов. Эти соединения претерпевают относительно медленные химические превращения в биологических средах, приводя к металлокомплексам с координационно-ненасыщенным ионом металла, которые взаимодействуют с функциональными группами пептидов, белков и нуклеиновых кислот и являются эффективными промоторами и ингибиторами редокс-процессов (включая внутриклеточные) и генераторами активных форм кислорода. Для структурного дизайна таких биологически-активных клатрохелатов будут установлены кинетические и термодинамические характеристики этих взаимодействий с биологическими субстратами, изучена устойчивость клеточных комплексов в биологических средах, реакционная способность их реберных функционализирующих заместителей в реакциях нуклеофильного и свободно-радикального замещения, получены данные о кинетике и механизме реакций синтеза и разложения биологически-активных клеточных комплексов и модельных клатрохелатов, а также данные о процессах активации кислорода продуктами деструкции клатрохелатов в биологических средах. Для получения рядов клеточных комплексов железа(II) заданной структуры и функциональности с потенциальной цитотоксичностью будет использована библиотека реакционноспособных клатрохелатных предшественников. Их нуклеофильное замещение позволит синтезировать хлоралкил- и азиридиноклатрохелаты железа(II) с терминальными реакционноспособными группами, способными алкилировать глутатион и нуклеиновые кислоты. В качестве предшественников цитотоксических клеточных комплексов будут использованы также хлоралкил- и хлоралкилсульфидоклатрохелаты, полученные селективным хлорированием рёберных алкильных заместителей в макробициклических предшественниках. Молекулы бифункциональных алкилирующих клатрохелатов, содержащих как реакционноспособный атом хлора, так и бензохиноновую терминальную группу, будут использованы для селективного алкилирования тиольных групп белков и, одновременно, для интеркаляции комплексов в структуру ДНК. Реакции самоалкилирования нуклеофильного центра в виц-положении, характерные для реберных фрагментов клатрохелатных остовов, позволят получить высокореакционноспособные суперэлектрофильные макробициклические частицы, которые будут использованы для алкилирования биологических мишеней в стандартных физиологических условиях. Спектрофотометрически будет изучена термодинамика и кинетика реакции образования и разложения ряда модельных клатрохелатов в зависимости от концентрации реагентов и рН раствора; определены кинетические и термодинамические параметры реакций их образования и разложения; будет определена зависимость кинетических и термодинамических параметров реакций от природыдиоксима и сшивающего агента. С использованием этого экспериментального подхода будет изучена кинетика модельной реакции нуклеофильного замещения атомов хлора в монохлороклатрохелатных предшественниках под действием S- и N-нуклеофилов в присутствие сильных органических оснований в зависимости от концентрации исходного клеточного комплекса, нуклеофильного агента и органического основания, а также кинетика и термодинамика разложения клатрохелатных соединений – лидеров с апикальными и реберными заместителями различных типов в модельных и биологических средах в зависимости от рН, природы растворителя и присутствия посторонних комплексообразователей и реагентов. В целом, будет выявлена зависимость особенностей химических превращений клатрохелатных молекул и их предшественников в этих средах от характера заместителей в диоксиматных фрагментах и природы апикальной сшивающей группы, концентрации ионов Н+ и растворителя. В частности, будут изучены кинетика и термодинамика реакции нуклеофильного замещения галогенклатрохелатов железа(II) биогенными тиолами (цистеин, глутатион и т.д.), аминами (лизин, аргинин, гистидин и т.д.) и O-нуклеофилами (серин, тирозин, карбоксилат-анион, фосфат-анион и т.д.), в том числе, в плазме крови и стандартной культуральной среде, а также в присутствии транспортных белков – альбуминов. Планируется также изучить влияние клатрохелатов и их производных – металлокомплексов с координационно-ненасыщенным ионом металла – на генерацию активных форм кислорода и изучить in vitro (в частности, с использованием клеточных культур) цитотоксическую активность ряда клеточных комплексов, содержащих функционализирующие заместители для таргетирования биологических мишеней по одному из вышеперечисленных механизмов и в их комбинации, используя стандартные спектрофотометрические и флуоресцентные методики (в том числе, с использованием проточной цитометрии). Анализ полученных данных для широкого круга и различных рядов клеточных комплексов позволит установить зависимости типа «структура – свойства», связывающие такую активность со структурными особенностями клатрохелатной молекулы и с механизмом её взаимодействия с биологическими мишенями. Актуальность темы предлагаемого проекта подтверждает его соответствием направлениям технологического прорыва, подраздел “Медицинские технологии, диагностическое оборудование и лекарственные средства”, Перечню критических технологий Российской Федерации, подраздел “Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ, подраздел “Индустрия наносистем”. Клеточные комплексы железа(II) этих типов будут получены впервые, синтетические подходы и методики их синтеза будут оригинальны и иметь приоритетный характер; впервые будут изучены термодинамика и кинетика их образования и разложения, а также химические превращения в биологических средах и цитотоксичность широкого круга апикально- и реберно-функционализированных клатрохелатов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Денисенко И.Н., Варзацкий О.А., Селин Р.А., Белов А.С., Лебедь Е.Г., Вологжанина А.В., Зубавичус Я.В., Волошин Я.З. Extension and functionalization of an encapsulating macrobicyclic ligand using palladium-catalyzed Suzuki–Miyaura and Sonogashira reactions of iron(II) dihalogenoclathrochelates with inherent halogen substituents RSC Advances, 8, 13578–13587 (год публикации - 2018)
10.1039/c8ra01819g

2. Ковальская В., Куперман М., Лосицкий М., Вакаров С., Потоцкий С., Ярмолюк С., Волошин Я., Варзацкий О., Гуменна-Контеска Э. Induced CD output of the iron(II) clathrochelates on supramolecular binding with proteins: a sensing of the structural and conformational alterations of serum albumins Metallomics, MT-ART-09-2018-000278.R1 (год публикации - 2018)
10.1039/c8mt00278a

3. Волошин Я., Мейер К., Белов А., Бугаенко М., Фрицкий И. Design of the (pseudo-)macropolycyclic ligands for stabilization of unusual oxidation numbers and rare spin states of an encapsulated metal ion XIV International Symposium on Inorganic Biochemistry, Wrocław, Poland, P. 23 – 24 (год публикации - 2018)

4. Зелинский Г.E., Лимарев И.П., Лебедь Е.Г., Вологжанина А.В., Волошин Я.З. Получение реберно-функционализированных трисдиоксиматных клатрохелатов железа(II) нуклеофильным замещением с низкоактивными терминально-фукционализированными аминами – потенциальных биологических эффекторов, их структура и свойства 9 ая Международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов», Москва, Россия, С. 99 – 101 (год публикации - 2018)

5. Дудкин С.В., Белов А.С., Лебедь Е.Г., Зелинский Г.Е., Чуприн А.С., Волошин Я.З. Фталоцианинато- и порфиринатоклатрохелаты – перспективные предшественники гибридных органо-неорганических материалов 9 Международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов», Москва, Россия, С. 96–98 (год публикации - 2018)

6. Волошин Я., Белая И., Кремер Р. Клеточные комплексы металлов: клатрохелаты возвращаются Граница, Москва, 544 с. (год публикации - 2018)

7. Волошин Я., Майер К., Фрицкий И. Chemical design of the (pseudo-)macropolycyclic ligands for stabilization of unusually high and low oxidation numbers and rare spin states of an encapsulated metal ion 27th International Chugaev Conference on Coordination Chemistry, October 2–6, 2017, Nizhny Novgorod, Russia,, PL34 (год публикации - 2017)

8. Ковальская В.А., Вакаров С.В., Куперман М.В., Лосицкий М.Ю., Гуменна-Контеска Э., Волошин Я.З., Варзацкий О.А. Induced chirality of the cage metal complexes by their supramolecular and covalent bindings Dalton Transaction (год публикации - 2017)
10.1039/c7dt03731g

9. Вакаров С.В., Варзацкий О.А., Белов А.С., Павлов А.А., Зубавичус Я.В., Вологжанина А.В., Волошин Я.З. Synthesis and X-ray structure of the monofunctionulized amide-terminated phenylsulfide iron(II) clathrochelates Macroheterocycles (год публикации - 2017)
MHC171147

10. Бурдуков А.Б., Сипос Р., Первухина Н.В., Куратиева Н.В., Ельцов И.В., Вершинин М.А., Богуславский Е.Г., Кальный Д.Б., Селектор С.Л., Шокуров А.В., Волошин Я.З., Нефедов А.А. Synthesis, X-ray structure and (spectro)electrochemical study of an electrochromic iron(II) chlathrochelate with tuned redox properties Macroheterocycles, Volume 9, Issue 3, Pages 257–262 (год публикации - 2016)
10.6060/mhc160537b

11. Варзацкий О.А., Вологжанина А.В., Новиков В.В., Вакаров С.В., Облапд Р.В., Волошин Я.З. Inhibition of DNA synthesis in the transcription system of Taq DNA polymerase by various iron and cobalt(II) tris-dioximate clathrochelates: in vitro study and X-ray structure of leader inhibitors, the carboxyl-terminated macrobicyclic complexes New Journal of Chemistry (год публикации - 2018)

12. Варзацкий О.А., Кац С.В., Павлов А.А., Белов А.С., Белая И.Г., Нелюбина Ю.В., Новиков В.В., Волошин Я.З. Pseudoclathrochelate n-hexadecylboron-capped metal(II) tris-pyrazoloximates: synthesis, X-ray structure, spectral and magnetic characteristics Inorganica Chimica Acta, 471, 413–418 (год публикации - 2018)
10.1016/j.ica.2017.11.034

13. Варзацкий О.А., Вакаров С.В., Белов А.С., Лебедь Е.Г., Вологжанина А.В., Волошин Я.З. Synthesis and X-ray structure of methyl esters of the dicarboxyphenylsulfide iron(II) clathrochelates Journal of Coordination Chemistry (год публикации - 2017)
10.1080/00958972.2017.1407923

14. Волошин Я.З., Жижин К.Ю., Новиков В.В., Варзацкий О.А., Кузнецов Н.Т. Polyhedral boron compounds, boron-capped (pseudo)clathrochelates and their hybrids: how artificial, abiotic cage compounds can affect the biological systems XVIth International seminar on inclusion compounds, 26-30 June, 2017, Kazan, Russia, 36 (год публикации - 2017)

15. Зелинский Г.Е., Чуприн А.С., Белов А.С., Новиков В.В., Вологжанина А.В., Лебедь Е.Г., Волошин Я.З. Template synthesis and X-ray structure of the tris-glyoximate iron(II) clathrochelates with terminal reactive groups Inorganica Chimica Acta, Volume 453 Pages 210–221 (год публикации - 2016)
10.1016/j.ica.2016.08.019

16. Зелинский Г.Е., Белов А.С., Чуприн А.С., Павлов А.А., Вологжанина А.В., Лебедь Е.Г., Бугаенко М.Г., Волошин Я.З. Clathrochelate iron(II) tris-nioximates with non-equivalent capping groups and their precursors: synthetic strategies, X-ray structure, and reactivity Journal of Coordination Chemistry, 70, 2313-2333 (год публикации - 2017)
10.1080/00958972.2017.1348602

17. Бурдуков А.Б., Вершинин М.А., Первухина Н.В., Куратьева Н.В., Ельцов И.В., Волошин Я.З., Плюснин П.Е. Electrophilic Addition of Polyaromatic o-Quinones to an Iron(II) Diaminoclathrochelate Leading to the Macrobicyclic Iron(II) Tris-Dioximates with Extended Annulated Ribbed Substituents Macroheterocycles, Volume 9 Issue 4 Pages ___ (год публикации - 2016)
10.6060/mhc160537b

18. Волошин Я., Белая И., Кремер Р. Cage Metal Complexes: Clathrochelates Revisited Springer, Cham, Switzerland (год публикации - 2017)
10.1007/978-3-319-56420-3

19. Зелинский Г.Е., Белов А.С., Белая И.Г., Вологжанина А.В., Новиков В.В., Варзацкий О.А., Волошин Я.З. Molecular design of cage metal complexes for biological applications: pathways of the synthesis, X-ray structure of a series of new N2-, S2- and O2-alicyclic iron(II) di- and tetrachloroclathrochelates New Journal of Chemistry (год публикации - 2017)
10.1039/c7nj03051g

Публикации