Направленный дизайн, синтез и изучение нейритогенной активности лембехинов и их производных в качестве инновационных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-13-10172

НазваниеНаправленный дизайн, синтез и изучение нейритогенной активности лембехинов и их производных в качестве инновационных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний

Руководитель Джемилева Лиля Усеиновна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук , Республика Башкортостан

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова лембехины, нейритогенная активность, цикломагнирование, 1,2-диены, металлокомплексный катализ, нейродегенеративные заболевания, биологически активные соединения из морских организмов.

Код ГРНТИ31.27.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Общемировая тенденция к увеличению средней продолжительности жизни и, как следствие, повышение частоты заболеваний нервной системы, сопровождающихся прогрессирующими дегенеративными процессами, обусловили возрастание интереса ученых и клиницистов к изучению этих расстройств. Особое внимание уделяется как выявлению молекулярных и клеточных механизмов развития нейрональной патологии, так и созданию новых эффективных препаратов для терапии неизлечимых в настоящее время нейродегенеративных заболеваний. Нейродегенеративные болезни - крайне неоднородная группа, к которой относятся как социально значимые расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, так и целый ряд более редких заболеваний, например, болезни двигательного нейрона и хорея Гентингтона. Однако, несмотря на гетерогенность этой группы, недавно в патогенезе многих из этих заболеваний были выделены общие механизмы патогенеза, что позволило исследователям обнаружить ряд препаратов, воздействующих на метаболизм и архитектонику нервной ткани, позволяющих запускать процессы репарации и частичной регенерации нейронов и микроглии. Недавно было установлено, что выделенные из морских организмов астеросапонины и лембехины наравне с фактором роста нервов (NGF) могут проявлять нейротрофические и нейропротекторные свойства: усиливать нейритогенное действие фактора роста нервов (синергетический эффект), стимулировать регенерацию нервных волокон, способствовать выживанию нервных клеток в условиях кислородного голодания. Также было показано, что фактор роста нервов может способствовать увеличению продолжительности жизни и повышению умственных способностей у млекопитающих. Способность нейронов формировать межклеточные контакты с помощью растущих нейритов является необходимым условием развития и функционирования нервной системы и лежит в основе ее фундаментального свойства – пластичности. В настоящее время ведётся интенсивный поиск соединений обладающих нейритогенной активностью, путем создания новых синтетических аналогов и полусинтетических производных известных природных соединений, способных индуцировать рост нейритов на клеточных линиях нейробластомы Neuro 2A и феохромацитомы PC12, что, как полагают, позволяет компенсировать утерянные межнейрональные связи в результате разрушения нервных клеток за счет наращивания дополнительных связей нормальными нейронами и достигая клинического эффекта посредством стимуляции процессов аксо-дендритного ветвления, образования новых межнейрональных связей и инициирования реорганизации функциональных систем. Новые соединения, получаемые путем модификации веществ с известной биологической активностью, требуют детального исследования молекулярных механизмов их действия. Необходимо выявление внутриклеточных мишеней и изучение механизмов взаимодействия новых веществ с биомолекулами. Новые производные соединений известного химического класса могут по-иному взаимодействовать с мишенями, чем исходное соединение (прототип) - в этом, вероятно, и заключается причина большей или меньшей эффективности производных различных препаратов с нейритогенной активностью. Кроме того, в ходе проведения подобных исследований необходим синтез обширных библиотек соединений, структурно принадлежащих к одному классу, для накопления данных и проверки гипотезы о влиянии структуры на проявляемую активность синтезируемых соединений. Поэтому для интенсификации упомянутых выше исследований необходима разработка эффективных, универсальных и стереоселективных методов синтеза, позволяющих получать серии соединений - структурных аналогов известного биологически-активного соединения с возможностью варьирования различных параметров молекулы (длинна цепи, расположение функциональной группы, а также ее стереоконфигурации, введение дополнительных функциональных групп). Недавно было показано, что лембехины (лембехин A, B, C) - новые длинноцепочечные полиацетилены, выделеные из индонезийской морской губки Haliclona sp, способны индуцировать образование и усиление роста дендритов и аксонов нервных клеток. Показано, что лембехин A индуцирует невритогенезис в клетках феохромоцитомы РС12 и клетках невробластомы Neuro 2A при 2 и 0,1 мкг/мл, соответственно. Высокая активность и низкая токсичность лембехина удовлетворяют требованиям предклинических тестов, что позволило ему успешно преодолеть начальные фазы предклинических испытаний. В настоящее время в литературе имеется лишь одна публикация, посвященная полному синтезу лембехина A в 17 стадий (Tetrahedron Letters 42 (2001) 1941–1943), что, по нашему мнению, является существенным сдерживающим фактором для широких исследований, связанных с изучением, как свойств соединений этого класса, так и выявления закономерностей структура-активность. Между тем, имеется большое количество публикаций по синтезу и изучению нейритогенной активности соединений - аналогов лембехинов, представляющих собой терминальные ацетилены с гидроксильной группой в β-положении с насыщенной углеводородной цепочкой с различным числом углеродных атомов, которые проявили на порядок меньшую нейритогенную активность по сравнению природными лембехинами, содержащими в углеводородной цепи бис-метиленразделенные Z-двойные связи. Недавно, в лаборатории каталитического синтеза Института нефтехимии и катализа РАН (рук. чл.-корр. РАН У.М.Джемилев), разработан патентно-чистый, не имеющий аналогов в мировой литературе эффективный однореакторный подход к синтезу функционально замещенных диеновых соединений заданного строения, содержащих в своей структуре 1Z,5Z-диеновую группировку, основанный на применении открытой в лаборатории реакции кросс-цикломагнирования алифатических и функционально замещенных 1,2-диенов с помощью доступных реактивов Гриньяра, катализируемой комплексами Ti. Указанная реакция использована на ключевой стадии в стереоселективном синтезе широкого спектра феромонов, ацетогенинов, индолизидинов, а также природных 5Z,9Z-диеновых кислот, проявляющих противоопухолевую, противовирусную, антидепрессантную и антибактериальную активность. В рамках предлагаемого проекта с применением указанной выше реакции планируется разработка общих стереоселективных подходов к получению природных и синтетических лембехинов (лембехин A, B, C), изучение их нейритогенных и цитотоксических свойств на клеточных линиях, а также изучение закономерностей структура активность. Планируемые в рамках данного проекта исследования сотрудников лаборатории каталитического синтеза Федерального бюджетного учреждения науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии в этой области позволят разработать новую эффективную схему синтеза лембехинов и их производных и широко исследовать влияние природы и структуры заместителей в лембехинах, введения дополнительных функциональных групп на проявляемую ими нейриогенную активность, и, таким образом, дадут возможность провести полный цикл доклинических испытаний наиболее перспективных образцов лембехинов заданного строения.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Джемилева Л.У., Дьяконов В.А., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Юнусбаева М.М., Джемилев У.М. The first total synthesis of the marine acetylenic alcohol, lembehyne B - a selective inducer of early apoptosis in leukemia cancer cells Organic & Biomolecular Chemistry (год публикации - 2017)
10.1039/c6ob02346k

2. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У., Андреев Е.Н., Джемилев У.М. The first total synthesis of Lembehyne В Mendeleev Communications (год публикации - 2017)

3. Андреев Е.Н., Джемилева Л.У., Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилев У.М. Направленный дизайн, синтез и изучение нейритогенной активности лембехинов и их производных в качестве инновационных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний Сборник тезисов научной конференции грантодержателей РНФ «Фундаментальные химические исследования XXI-го века» 20-24 ноября 2016 года, г. Москва (год публикации - 2016)

Публикации

1. Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Юнусбаева М.М., Джемилев У.М. The First Total Synthesis of the Marine Acetylenic Alcohol, Lembehyne B - a Selective Inducer of Early Apoptosis in Leukemia Cancer Cells Abstract book of 3rd Russian Conference on Medicinal Chemistry,Kazan, p.224 (год публикации - 2017)

2. Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Юнусбаева М.М., Джемилев У.М. Cтереоселективный синтез лембехина B - индуктора раннего апоптоза клеток лейкемии Jurkat, HL-60 и K562 Сборник тезисов Всероссийской научной конференции с международным участием "СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ", Новосибирск, с.181 (год публикации - 2017)

3. Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Туктарова Р.А., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Юнусбаева М.М., Салимова А.Р., Ишмухаметова С.Р., Джемилев У.М. Природные и синтетические 5Z,9Z-диеновые кислоты: стереоселективный синтез и противоопухолевая активность Сборник тезисов Всероссийской научной конференции с международным участием "СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ", Новосибирск, c.74 (год публикации - 2017)

4. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У.,Андреев Е.Н., Джемилев У.М Total Synthesis of Neuritogenic Alkynes: Lembehyne B and Key Intermediate of Lembehyne A ChemistrySelect, 2017, 2, 1211-1213 (год публикации - 2017)
10.1002/slct.201601988

5. Джемилева Л.У., Дьяконов В.А., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Юнусбаева М.М., Джемилев У.М. The first total synthesis of the marine acetylenic alcohol, lembehyne B − a selective inducer of early apoptosis in leukemia cancer cells Organic and Biomolecular Chemistry, 2017, 15, 470-476 (год публикации - 2017)
10.1039/C6OB02346K

6. Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Джемилев У.М Новые перспективы в создании современных лекарственных препаратов Сборник тезисов докладов Третьего Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике 2017, Севастополь, с.18 (год публикации - 2017)

7. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У., Андреев Е.Н., Джемилев У.М. Short and efficient synthetic route to lembehyne B possessing neuritogenic activity Russian Journal of Organic Chemistry, 2016, 52(12), 1844-1846 (год публикации - 2016)
10.1134/S107042801612023X

8. Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Джемилев У.М Низкомолекулярные соединения растительного и морского происхождения: стереоселективный синтез, изучение противоопухолевой и нейритогенной активности Сборник тезисов Х Всероссийской научной конференции и школы молодых ученых «Химия и технология растительных веществ», с. 3-4 (год публикации - 2017)

9. Джемилев У.М., Дьяконов В.А. Каталитическое цикломагнирование и циклоалюминирование непредельных соединений – новое в синтезе металлокарбоциклов Успехи химии (год публикации - 2018)

10. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У.,Андреев Е.Н., Джемилев У.М The first total synthesis of Lembehyne В Mendeleev Communications, 2017, 27(2), 122-124 (год публикации - 2017)
10.1016/j.mencom.2017.03.004

11. Джемилева Л.У., Дьяконов В.А., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Юнусбаева М.М., Джемилев У.М. Synthesis and Structure–Activity Relationship of a New Series of Neuritogenic Alkynols: Lembehyne B Derivatives European Journal of Medicinal Chemistry (год публикации - 2018)

Публикации

1. Джемилев У.М., Дьяконов В.А. Organoelement chemistry: promising growth areas and challenges Russian Chemical Reviews, 2018, 87(5), 393-507 (год публикации - 2018)
10.1070/RCR4795

2. Дьяконов В.А., Туктарова Р.А., Джемилева Л.У., Ишмухаметова С.Р., Юнусбаева М.М., Джемилев У.М. Catalytic cyclometallation in steroid chemistry V: Synthesis of hybrid molecules based on steroid oximes and (5Z,9Z)-tetradeca-5,9-dienedioic acid as potential anticancer agents Steroids, 138, (2018), 14-20 (год публикации - 2018)
10.1016/j.steroids.2018.06.002

3. Дьяконов В.А., Туктарова Р.А., Джемилева Л.У., Ишмухаметова С.Р., Юнусбаева М.М., Джемилев У.М. Catalytic cyclometallation in steroid chemistry VI: Targeted synthesis of hybrid molecules based on steroids and tetradeca-5Z,9Z-diene-1,14- dicarboxylic acid and study of their antitumor activity Steroids, 138, (2018), 6-13 (год публикации - 2018)
10.1016/j.steroids.2018.06.004

4. Джемилева Л.У., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Юнусбаева М.М., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. New 1,3-Diynoic Analogs of Natural Lembehyne B: Stereoselective Synthesis, Anticancer and Neuritogenic Activity ChemMedChem (год публикации - 2019)

5. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У., Андреев Е.Н., Джемилев У.М. First Total Synthesis of Natural Lembehyne C, and Investigation of Its Cytotoxic Properties Journal of Organic Chemistry (год публикации - 2019)

6. Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Макаров А.А., Туктарова Р.А., Андреев Е.Н., Ишмухаметова С.Р., Джемилев У.М. Z-Stereoselective catalytic synthesis of natural acids, lembehynes, and acetogenins - Modern preparations for medicine MDPI AG in Proceedings of 4th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry (год публикации - 2018)
10.3390/ecmc-4-05613

7. Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Макаров А.А., Туктарова Р.А., Андреев Е.Н., Ишмухаметова С.Р., Джемилев У.М. New methodology for stereoselective catalytic synthesis of natural acids, lembehynes, and acetogenins - modern preparations for medicine Сборник тезисов Международной научной конференции "Органические и гибридные функциональные материалы и аддитивные технологии" ChemTrends-2018 (год публикации - 2018)
10.29003/m216.ChemTrends-2018

8. Джемилева Л.У., Макаров А.А., Андреев Е.Н., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. Длинно- и короткоцепочечные аналоги лембехина B: стереоселективный синтез и изучение нейритогенной активности V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии. Сборник тезисов. (год публикации - 2018)