Выявление генных дефектов, ассоциированных с предрасположенностью к рекуррентным инфекциям у детей

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 15-15-00079

НазваниеВыявление генных дефектов, ассоциированных с предрасположенностью к рекуррентным инфекциям у детей

Руководитель Суспицын Евгений Николаевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №6 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова рекуррентные инфекции, первичные иммунодефициты, мутации, генетический груз, полноэкзомное секвенирование

Код ГРНТИ76.00.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Актуальность и новизна Рекуррентные инфекции детского возраста представляют собой важную медико-социальную проблему. Эти заболевания существенно ухудшают качество жизни пациентов и нередко становятся причиной их смерти. В основе развития рекуррентных инфекций часто лежат первичные иммунодефициты - генетические дефекты различных звеньев иммунитета, приводящие к критическому снижению защитных возможностей организма в отношении бактериальных, вирусных и грибковых патогенов. При этом использование традиционных иммунологических методов зачастую по ряду причин не позволяет установить правильный диагноз. Перспективным направлением диагностики подобных заболеваний является внедрение ДНК-анализа. Однако до настоящего момента изучение генетики наследственных дефектов иммунитета в России ограничивалось единичными нозологическими формами. В связи с этим, систематическое исследование спектра и частоты мутаций, приводящих к первичным иммунодефицитам, представляется крайне актуальным для разработки эффективных методов диагностики данной группы патологий. Региональные особенности наследственных болезней В отличие от многофакторных заболеваний, которые диагностируются в разных странах мира с более-менее сопоставимой частотой, встречаемость наследственных болезней подвержена сильнейшим географическим и этническим вариациям. Фактически, каждая этническая группа имеет свой спектр патогенных мутаций, привнесённый генетическим пулом «прародителей нации». Это в особой степени характерно для России: многочисленные исследования, в том числе и наши собственные работы, демонстрируют присутствие выраженного «эффекта основателя», т.е. определённое доминирование частых повторяющихся мутаций. Вполне вероятно, что подобный феномен будет наблюдаться и в случае врожденных дефектов иммунитета. Большинство первичных наследственных иммунодефицитов наследуются по рецессивному типу. Это означает, что заболевание проявляется клинически лишь при наличии двух «дефектных» копий гена (аутосомно-рецессивное наследование). Исключение составляет Х-сцепленное рецессивное наследование – в данном случае поражённый ген находится на X-хромосоме, поэтому у мальчиков заболевание проявляется даже в случае присутствия единственного поврежденного аллеля. Учитывая значительное число носителей патогенных вариантов в масштабах страны, вероятность рождения потомства с серьезными дефектами иммунитета достаточно велика. Поэтому описание особенностей «генетического груза» российской популяции может иметь большую практическую ценность, упрощая выявление причин рекуррентных инфекций у детей. План работы В рамках данного проекта будет продолжаться активный набор детей и подростков с рекуррентными инфекциями и подозрением на наличие первичного иммунодефицита (в соответствии с клиническими критериями, утверждёнными Jeffrey Modell Foundation, 2008). К настоящему моменту в нашем распоряжении уже имеются образцы ДНК, полученные от нескольких десятков подобных пациентов; за время выполнения проекта их количество планируется увеличить как минимум до 300 случаев. План работы по ДНК-анализу подразумевает 2 взаимосвязанных компонента. Во-первых, мы планируем оценить уже имеющиеся у нас результаты полноэкзомного секвенирования 50 представителей российской популяции, полученные в ходе выполнения других проектов. Мы основываемся на том, что гетерозиготные мутации в генах иммунной защиты, обнаруженные у этих индивидуумов, могут в той или иной мере отражать спектр носительства иммуногенетических дефектов, характерный для российской популяции. Второй компонент проекта будет включать полноэкзомное секвенирование тех пациентов, которые демонстрируют выраженные клинические признаки рекуррентных инфекций, но при этом не имеют упомянутых выше мутаций. Ожидается, что в рамках финансирования данного проекта мы сможем подвергнуть полноэкзомному секвенированию не менее 30 больных детей. Выявленные мутации в генах иммунной защиты будут включены в молекулярно-эпидемиологическое исследование по схеме «случай-контроль» (case-control study) на расширенных выборках пациентов c рекуррентными инфекциями (n = 300) и здоровых контролей (n = 3000). Пациенты с мутациями будут подвергнуты дальнейшему обследованию на предмет изучения их иммунологического статуса. Компетентность участников проекта В состав коллектива участников проекта входят врачи-исследователи, работающие на базе НИИ детских инфекций (С.-Петербург). Их регистр насчитывает несколько сотен детей, страдающих рекуррентными инфекциями и находящихся под постоянным врачебным наблюдением в упомянутом институте. Помимо этого, участниками проекта являются специалисты по медицинской генетике, которые имеют многолетний опыт молекулярно-эпидемиологических исследований, изучения различных наследственных синдромов, а также полностью владеют всеми аспектами полноэкзомного секвенирования. Значимость результатов Подробная характеристика спектра и частоты наследственных дефектов иммунитета, а также изучение корреляции между генотипом и фенотипом пациентов, открывает возможности для разработки новых диагностических алгоритмов и тест-систем, учитывающих генетические особенности российской популяции. Это, в свою очередь, будет способствовать своевременному выявлению причин тяжелых рекуррентных инфекций и снижению детской смертности от этих заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Сибгатуллина Ф.И., Имянитов Е.Н., Суспицын Е.Н., Пятеркина О.Г., Вильданов И.Х. Первый генетически подтвержденный случай синдрома Блума в России Практическая медицина, №7 (99), с.102-105 (год публикации - 2016)

2. Мурина Е.А., Голева О.В., Осипова З.А., Мукомолова А.Л. Значение выявления авидности антител в крови при герпесвирусных инфекциях Медицинский алфавит, том 2, №18 (год публикации - 2016)

3. Суспицын Е.Н., Сибгатуллина Ф.И., Лязина Л.В., Имянитов Е.Н. First two cases of Bloom’s syndrome in Russia: lack of skin manifestations in a BLM c.1642C>T (p.Q548X) homozygote as a likely cause of the disease underdiagnosis Molecular syndromology (год публикации - 2016)

4. Суспицын Е.Н., Имянитов Е.Н. Bardet-Biedl syndrome Molecular Syndromology, 7(2):62-71 (год публикации - 2016)
10.1159/000445491

5. Суспицын Е.Н. Секвенирование нового поколения в диагностике первичных иммунодефицитов Acta Naturae, спецвыпуск том 2, стр.111-112 (год публикации - 2016)

Публикации

1. Суспицын Е.Н., Скрипченко Е.Ю., Имянитов Е.Н., Скрипченко Н.В. Генетика предрасположенности к инфекционным заболеваниям. Журнал инфектологии, 9(1):40-46. (год публикации - 2017)
10.22625/2072-6732-2017-9-1-40-46

2. Левина А.С., Голева О.В., Вильниц А.А., Иванова Р.А., Суспицын Е.Н., Скрипченко Н.В., Имянитов Е.Н., Скрипченко Е.Ю. Роль генетических факторов в развитии герпетического энцефалита. Случай из практики. Журнал Инфектологии (год публикации - 2018)

3. Суспицын Е.Н., Янус Г.А., Дорофеева Т.А., Ледащева Т.А. Никитина Н.В., Буянова Г.В., Саифуллина Е.В., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н. Pattern of TSC1 and TSC2 germ-line mutations in Russian patients with tuberous sclerosis. Journal of Human Genetics (год публикации - 2018)

4. Голева О.В., Мурина Е.А., Скрипченко Н.В., Имянитов Е.Н. Современная диагностика микстгерпесвирусной инфекции у детей с вирусными энцефалитами. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 62:(2):60-64 (год публикации - 2017)

5. Левина А.С., Бабаченко И.В., Скрипченко Н.В., Имянитов Е.Н. Этиологическая структура заболеваний у часто болеющих детей в зависимости от возраста. Российский вестник перинатологии и педиатрии Издательство: Национальная педиатрическая академия науки и инноваций (Москва), Том: 62 Номер: 2 Страницы: 72-77 (год публикации - 2017)
10.21508/1027-4065-2017-62-2-72-77

6. Суспицын Е.Н., Махова М.А., Имянитов Е.Н. Злокачественные новообразования, ассоциированные с наследственными иммунодефицитами. Вопросы онкологии (год публикации - 2018)

7. Левина А.С., Голева О.В., Скрипченко Н.В., Имянитов Е.Н., Суспицын Е.Н., Скрипченко Е.Ю. Высокая встречаемость наследственных мутаций в гене TNFRSF13B у часто болеющих детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского Издательство: ООО "Педиатрия" (Москва) (2017 г.) (год публикации - 2017)

8. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Суровцева А.В., Мурина Е.А., Железникова Г.Ф., Алексеева Л.А. Клинико-лабораторная дифференциальная диагностика энцефалитов, диссеминированных энцефаломиелитов и рассеянного склероза у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского Издательство: ООО "Педиатрия" (Москва), Том: 96 Номер: 4 Страницы: 34-42 (год публикации - 2017)
10.24110/0031-403X-2017-96-4-34-42

9. Суспицын Е.Н., Янус Г.А., Имянитов Е.Н. Diagnosis for carcinoma of unknown primary site with the aid of simple PCR tests: a single-center experience. Neoplasma (год публикации - 2018)

10. Туркунова М.Е., Дитковская Л.В., Суспицын Е.Н., Тыртова Л.В., Желенина Л.А., Гусева М.Н. Неонатальный сахарный диабет в структуре IPEX-синдрома. ПЕДИАТР Издательство: ООО "Издательство Н-Л" (Санкт-Петербург), Том: 8 Номер: 2 Страницы: 99-104 (год публикации - 2017)
10.17816/PED8299-104

11. Дубко М.Ф., Суспицын Е.Н., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н., Лихачева Т.С., Казанцева А.Ю., Калашникова О.В., Часнык В.Г., Костик М.М. NLRP12-ассоциированный периодический синдром: описание собственного наблюдения и анализ данных литературы. СОВРЕМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ Издательство: ИМА-Пресс (Москва), Том: 11 Номер: 2 Страницы: 41-46 (год публикации - 2017)
10.14412/1996-7012-2017-2-41-46

12. Суспицын Е.Н., Гусева М.Н., Соколенко А.П., Бизин И.В., Имянитов Е.Н. Таргетное секвенирование нового поколения (NGS) в диагностике первичных иммунодефицитов. Медицинская Иммунология Издательство: Санкт-Петербургское региональное отделение Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Санкт-Петербург), Том: 19 Номер: S Страницы: 249 (год публикации - 2017)