Разработка противовирусного агента, обладающего способностью блокировать кэп-независимую инициацию трансляции мРНК риновирусов и энтеровирусов в клетках человека

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 15-14-00028

НазваниеРазработка противовирусного агента, обладающего способностью блокировать кэп-независимую инициацию трансляции мРНК риновирусов и энтеровирусов в клетках человека

Руководитель Гарбер Мария Борисовна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт белка Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №6 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова Вирусы, энеторирус, риновирус, полиовирус, инициация трансляции, глицил-тРНК синтетаза, сайт внутренней посадки рибосомы, лекарства, РНК-белковое взаимодействие, структура, разработка лекарственных препаратов

Код ГРНТИ34.25.37

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект посвящен изучению структурных аспектов регуляции кэп-независимой инициации трансляции мРНК глицил-тРНК синтетазой человека на IRES-элементах первого типа и формированию базы знаний, необходимых для разработки противовирусного препарата. В ходе выполнения работ по данному проекту мы планируем получить комплексы глицил-тРНК синтетазы с фрагментами IRES-элементов вирусных мРНК, провести их всесторонние биохимические исследования, получить кристаллы, определить соответствующие структуры и провести их сравнительный и молекулярно-динамический анализ. На основе полученной таким образом информации мы планируем подобрать известное или провести дизайн нового низкомолекулярного соединения, способного препятствовать образованию комплекса человеческой глицил-тРНК синтетазы с IRES-елементом первого типа либо инактивировать такой комплекс. Результаты данной работы могут быть использованы при разработке лекарственного препарата для борьбы с энтеровирусными и риновирусными заболеваниями. Актуальность и научная новизна В случае IRES-элемента первого типа для осуществления инициации трансляции помимо классических факторов инициации трансляции, требуются также некие дополнительные компоненты – клеточные белки, присутствующие не во всех типах клеток. Считается, например, что эта особенность вносит вклад в нейротропность полиоивирусной инфекции. Недавно было показано, что глицил-тРНК синтетаза специфически связываясь с пятым доменом IRES-элемента полиовируса вызывает значительную стимуляцию трансляции, инициируемой на этом IRES-элементе. В последнее десятилетие было показано, что ген, кодирующий глицил-тРНК синтетазу, ассоциирован с различными нейродегенеративными наследственными заболеваниями – некоторыми формами синдрома Шарко-Мари-Тута (CMT2D), дистальной наследственной моторной нейропатией пятого типа (Lee HJ et al, 2012), болезнью Хирайама (Blumen SC et al, 2010). Антитела к глицил-тРНК синтетазе могут являться маркерами таких заболеваний как дерматомиозит/полимиозит и интерстициальное заболевание легких (Hane H et al, 2014). Показана уникальная роль человеческой глицил-тРНК-синтетазы в гомеостазе универсального алармона, плейотропной сигнальной молекулы диаденозин-тетрафосфата (Ap4A), принимающей участие в регуляции различных клеточных процессов (Guo R.T. et al, 2009). Несмотря на очевидное прикладное значение, как традиционный, так и альтернативные механизмы функционирования человеческой глицил-тРНК синтетазы еще слабо изучены. Пикорнавирусы, содержащие IRES-элемент первого типа достаточно разнообразны, они включают в себя как риновирус, вызывающий обычную простуду, так и опасные патогены человека: коксакиевирус и эховирус. Борьба с ними имеет неоспоримое медицинское значение. Особый практический интерес представляют исследования комплекса глицил-тРНК синтетазы с V доменом IRES-элемента риновирусной РНК (РНК вируса, вызывающего обычную простуду) или с мРНК вируса EV71 (являющегося причиной эпидемий со смертельным исходом, особенно в странах Азии). В настоящее время механизм инициации и регуляции кэп-независимой трансляции на IRES-элементах первого типа практически не изучен.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. E. Nikonova, N. Lekontseva, E. Chernyh, M. Nemchinova, M. Garber, O. Nikonov Isolated ABD domain of human glycyl-tRNA synthetase can bind enterovirus IRES The FEBS Journal, 284(1), 180 (год публикации - 2017)

2. О.С. Никонов, М.С. Немчинова, В.Г. Кляшторный, Е.Ю. Никонова, М.Б. Гарбер. МОДЕЛЬ КОМПЛЕКСА АНТИКОДОНСВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕНА ГЛИЦИЛ-тРНК-СИНТЕТАЗЫ ЧЕЛОВЕКА С ФРАГМЕНТОМ IRES ПЕРВОГО ТИПА Молекулярная биология, том 52, № 1, (год публикации - 2018)

3. Е. Ю. Никонова, А. О. Михайлина, М. С. Немчинова, М. Б. Гарбер, О. С. Никонов ГЛИЦИЛ-тРНК СИНТЕТАЗА – УНИВЕРСАЛЬНЫЙ РЕГУЛЯТОР ИНИЦИАЦИИ ТРАНСЛЯЦИИ НА IRES ПЕРВОГО ТИПА Молекулярная биология (год публикации - 2017)

4. Никонов О.С., Черных Е.С., Гарбер М.Б., Никонова Е.Ю. Энтеровирусы: классификация, вызываемые заболевания и направления разработки противовирусных средств. Успехи биологической химии (специальный выпуск журнала Биохимия) (год публикации - 2017)

5. Е.С. Черных, М.С. Немчинова, О.С. Никонов, А.О. Михайлина, Е.Ю. Никонова ПОЛУЧЕНИЕ МУТАНТНОЙ ФОРМЫ ИЗОЛИРОВАННОГО ABD ДОМЕНА ГЛИЦИЛ-ТРНК СИНТЕТАЗЫ С ПОНИЖЕННОЙ СКЛОННОСТЬЮ К АГРЕГАЦИИ. Актуальная биотехнология, 2(21), 67-68 (год публикации - 2017)

6. Никонов О.С., Никонова Е.Ю., Михайлина А.О., Леконцева Н.В., Гарбер М.Б. Поиск предполагаемых участков связывания глицил-тРНК синтетазы на IRES-элементах пикорнавирусов. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Севастопольский государственный университет" (Севастополь), АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ. 1-1, стр 258-262 (год публикации - 2016)

7. Никонова Е.Ю., Михайлина А.О, Леконцева Н.В., Никонов О.С., Кляшторный В.Г., Кравченко О.В., Андреев Д.Е., Шатский И.Н, Гарбер М.Б. Определение минимального фрагмента полиовирусного IRES-элемента, необходимого для образования специфического комплекса с человеческой глицил-тРНК синтетазой Биофизика, 61, 2, 277-285 (год публикации - 2016)

8. Никонова Е.Ю., Михайлина А.О., Леконцева Н.В., Черных Е.С., Немчинова М.С., Никонов О.С. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЛИЦИЛ-тРНК СИНТЕТАЗЫ ЧЕЛОВЕКА С УЧАСТКАМИ IRES, НАХОДЯЩИМИСЯ ЗА ПРЕДЕЛАМИ V ДОМЕНА Актуальные вопросы биологической физики и химии., Т. 2. № 1. С. 175-177 (год публикации - 2017)

9. О. С. НИКОНОВ, Е. С. ЧЕРНЫХ, М. Б. ГАРБЕР, Е. Ю. НИКОНОВА Enteroviruses: Classification, Diseases They Cause, and Approaches to Development of Antiviral Drugs Biochemistry, Vol. 82, No. 13, pp. 16151631. (год публикации - 2017)

10. Е. Ю. Никонова, А. О. Михайлина, М. С. Немчинова, М. Б. Гарбер, О. С. Никонов ГЛИЦИЛ-тРНК-СИНТЕТАЗА – ВОЗМОЖНЫЙ УНИВЕРСАЛЬНЫЙ РЕГУЛЯТОР ИНИЦИАЦИИ ТРАНСЛЯЦИИ НА IRES ПЕРВОГО ТИПА Молекулярная биология, том 52, № 1, (год публикации - 2018)

11. Никонова Екатерина Юрьевна, Никонов Олег Станиславович, Леконцева Наталья Владимировна, Гарбер Мария Борисовна ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ ГЛИЦИЛ-тРНК СИНТЕТАЗЫ С IRES-ЭЛЕМЕНТОМ ТИПА I. Национальная Ассоциация ученых, 7(12), стр 32-35 (год публикации - 2015)

12. Н.В. Леконцева, М.С. Немчинова, Е.С. Черных, А.О. Михайлина, М.Б. Гарбер, Е.Ю. Никонова, О.С. Никонов СТРУКТУРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РНК-БЕЛКОВЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ АНТИКОДОН-СВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕНА ГЛИЦИЛ-ТРНК СИНТЕТАЗЫ ЧЕЛОВЕКА С ЭНТЕРОВИРУСНЫМ IRES-ЭЛЕМЕНТОМ Актуальная биотехнология, 2(21), 76 (год публикации - 2017)

Публикации