Поиск молекулярных биологических маркеров воздействия промышленных химических веществ на геном репродуктивных клеток и фертильность у мужчин

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 14-45-00065

НазваниеПоиск молекулярных биологических маркеров воздействия промышленных химических веществ на геном репродуктивных клеток и фертильность у мужчин

Руководитель Сергеев Олег Владимирович, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №4 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова геном человека, эпигенетика, ДНК-метилирование, модификация гистонов, андрогеновый рецептор, промышленные химические вещества, стойкие органические загрязнители (СОЗ), диоксины, качество семени, фертильность, репродуктивное здоровье, когорта, лонгитудинальное исследование, токсикологическая модель, лабораторные животные.

Код ГРНТИ34.15.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Хроническое воздействие таких химических веществ, как стойкие органические загрязнители (СОЗ), и эндокринные «разрушители» (endocrine disrupting chemicals, EDCs), даже в малых дозах связано с различными нарушениями репродуктивного здоровья, хорошо доказанными в экспериментальных исследованиях, но мало изученными в масштабных исследованиях на человеке. Влияние неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе химических, на геномном уровне регулируется через эпигенетические модификации. Они могут объяснять передачу эффектов воздействия окружающей среды последующему поколению (transgenerational effect), особенно если эти изменения происходят в гаметах (хроматин сперматозоидов и яйцеклеток). В литературе есть данные о связи эпигенетических изменений в некоторых генах (PAX8, NTF3, SFN, HRAS, PLAG1, IGF2, DIRAS3, MEST и др.) с ухудшением качества семени и фертильности. Однако полногеномные эпигенетические изменения в сперматозоидах не изучены. Из всего спектра генов особенный интерес для изучения эпигенетических изменений представляют гены, регулирующие андрогеновый рецептор и гены, несущие регуляторные элементы андрогенового рецептора. На настоящий момент не существует эпидемиологических работ, демонстрирующих связь между воздействием окружающей среды, в том числе между экспозицией химическими веществами, эпигенетическими изменениями и нарушением качества семени (фертильностью). Также отсутствуют токсикологические модели, основанные на лабораторных животных, которые позволили бы изучать, моделировать, прогнозировать эффекты и оценивать риски эпигенетических изменений в сперматозоидах под воздействием неблагоприятных факторов среды. Целью планируемой работы является изучение эпигенетических изменений в полном геноме сперматозоидов, связанных с пренатальной и препубертатной экспозицией СОЗ и EDCs и качеством семени (количество, подвижность сперматозоидов) в выборке 108 молодых мужчин из 516 участников лонгитудинальной когорты, ежегодно отслеживаемой с 8-летнего возраста в течение 11 лет, а также создание токсикологической модели для изучения подобных изменений у лабораторных животных. Из всего спектра генов особый прицел будет сделан на гены, регулирующие андрогеновый рецептор и гены, несущие регуляторные элементы андрогенового рецептора. У заявляемого исследования есть ряд уникальных особенностей: 1. Детально описанная мужская когорта, прослеженная с 8 до 19 лет с высоким индексом отклика участников исследования через 11 лет (64%), в которой учтено большое количество факторов-конфаундеров. 1.1. Препубертатная экспозиция диоксинами (Burns,..Sergeyev, et al., 2009, n=482), пестицидами (Lam,..Sergeyev, et al, 2013, n=355) и свинцом (Williams,..Sergeyev et al., 2010) уже проанализирована во всей когорте. Также уже проанализирована перинатальная экспозиция диоксинами по сыворотке крови матерей (n=446). 1.2. Собрано и проанализировано валидными методами 108 образцов семени участников когорты (концентрация и подвижность). Оценочное общее количество образцов, которое будет набрано в этой когорте к началу 2016 года - 250. 2. Планируется разработка единого подхода к анализу эпигенетических изменений семени в эпидемиологическом и экспериментальном исследовании (единые «окна» и типы воздействия, единые биомаркеры) с целью создания лабораторной платформы для моделирования воздействия факторов окружающей среды на репродуктивное здоровье человека. Данный подход позволит преодолеть традиционный разрыв между экспериментальной и эпидемиологической ветвями науки о влиянии факторов окружающей среды на здоровье человека (Suvorov and Takser, 2008). 3. Высокотехнологичное оборудование для проведения полногеномного секвенирования и эпигенетических изменений. 4. Апробированные методы секвенирования и анализа эпигенетических модификаций (Rogaev et al, Science. 2009; Shulga et al, 2012). 5. Междисциплинарная международная команда исследователей, включающая как опытных исследователей разных академических организаций (эпигенетики, токсиколог, эндокринолог- андролог, репродуктивный эпидемиолог), имеющих высокий h-index (Scopus, 8-47), так и молодых сотрудников, студентов и аспирантов Института общей генетики им. Н.И.Вавилова. Особенно потенциально успешным выглядит сотрудничество нескольких коллективов - исследователей уникальной когорты молодых мужчин, исследователей ИОГен с уникальной эпигенетической приборной базой и методологией и международной группы репродуктивного эпидемиолога и токсикологов-эпигенетиков.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Пилзнер Р., Шершебнев А., Ву Г., Марчо Ч., Дрибноходова О., Штратникова В., Сергеев О., Суворов А. Aging-induced changes in sperm DNA methylation are modified by low dose of perinatal flame retardants Epigenomics, Published Online: 6 Jan 2021 (год публикации - 2019)
10.2217/epi-2020-0404

2. Никитин А., Сергеев О., Суворов А. Влияние вредных факторов среды на репродуктивную, эндокринную системы и эпигеном "Акварель", Москва (год публикации - 2016)

3. Сергеев О., Мингез-Аларкон Л., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Коррик С.А., Смигулина Л., Ревич Б., Хаузер Р. Воздействие диоксинов и свинца на качество семени: Russian Children’s Study Материалы ХХVI Международной Конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека (7-10 сентября 2016, Москва), С.36-37 (год публикации - 2016)

4. Пилзнер Д.Р., Паркер М., Сергеев О., Суворов А. Spermatogenesis Disruption by Dioxins: Epigenetic Reprograming and Windows of Susceptibility Reproductive Toxicology (год публикации - 2016)

5. Сергеев О., Мингез-Аларкон Л., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Коррик С.А., Смигулина Л., Ревич Б., Хаузер Р. Peripubertal Serum Dioxin Concentration and Poorer Semen Quality in a Prospective Cohort of Young Russian men Abstracts of the Central and Eastern European Conference on Health and the Environment (CEECHE 2016), Abstract O11. P.47. (год публикации - 2016)

6. Сергеев О.В., Ли М.М., Виллиамс П.Л., Коррик С.А., Смигулина Л.В., Денисова Т.А., Диков Ю.Ю., Ревич Б.А., Бернс Д.С., Хаузер Р. Male hormone and exposure passport: Cohort Russian Children’s Study International Journal of Medical Biology, 3 (2016). P.22-23 (год публикации - 2016)
10.4303/ijmb/235985

7. Сергеев О.В., Ли М.М., Виллиамс П.Л., Коррик С.А., Смигулина Л.В., Денисова Т.А., Диков Ю.Ю., Ревич Б.А., Бернс Д.С., Хаузер Р. Персонализированный подход к оценке гормонального и экспозиционного паспорта по данным когортного исследования: Russian Children`s Study Курский государственный медицинский университет (Курск), Сборник трудов 3-й ВСЕРОССИЙСКОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ» Курск, 17-19 мая 2016 г. (год публикации - 2016)

8. Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Ревич Б., Сергеев О., Хаузер Р., Коррик С.А. Peripubertal blood lead levels and growth among Russian boys Environ Health Perspect (год публикации - 2016)

9. Мингез-Аларкон Л., Сергеев О., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Коррик С.А., Смигулина Л., Ревич Б., Хаузер Р. A Longitudinal Study of Peripubertal Serum Organochlorine Concentrations and Semen Parameters in Young Men: The Russian Children's Study Environ Health Perspect, Advance Publication (год публикации - 2016)
10.1289/EHP25

10. Сергеев О.В., Ли М.М., Виллиамс П.Л., Коррик С.А., Смигулина Л.В., Денисова Т.А., Диков Ю.Ю., Ревич Б.А., Бернс Д.С., Хаузер Р. Мужской лонгитудинальный гормональный паспорт от препубертата до молодого возраста: Russian Children's Study УП Принт (Москва), ДОСТИЖЕНИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ СЕГОДНЯ - РЕЗУЛЬТАТ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЗАВТРА Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов. 2016. 387 c. (год публикации - 2016)
10.14341/VIIREC

11. Сергеев О.В. Химические вещества, влияющие на работу эндокринной системы: воздействие на репродуктивное здоровье и эпигенетические изменения Материалы ХХVI Международной Конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека (7-10 сентября 2016, Москва), С. 34-35 (год публикации - 2016)

12. Сергеев О.В., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Коррик С.А., Ли М.М., Ревич Б.А., Хаузер Р. The association of peripubertal serum concentrations of organochlorine chemicals and blood lead with growth and pubertal development in a longitudinal cohort of boys: A review of published results from the Russian Children’s Study Reviews on Environmental Health (год публикации - 2016)

13. Бернс Д.С., Ли М.М., Виллиамс П.Л., Коррик С.А., Сергеев О., Лам Т., Ревич Б., Хаузер Р. Associations of Peripubertal Serum Dioxin and Polychlorinated Biphenyl Concentrations with Pubertal Timing among Russian Boys Environ Health Perspect, 124(11): 1801-1807 (год публикации - 2016)
10.1289/EHP154

14. Мингез-Аларкон Л., Хаузер Р., Гаскинс О. Effects of bisphenol A on male and couple reproductive health: a review Fertil Steril, 106(4): 864-870 (год публикации - 2016)
10.1016/j.fertnstert.2016.07.1118

15. Ву Г., Хаузер Р., Кравец С.А., Пилзнер Д.Р. Environmental Susceptibility of the Sperm Epigenome During Windows of Male Germ Cell Development Curr Environ Health Rep, 2(4): 356-366 (год публикации - 2015)
10.1007/s40572-015-0067-7

16. Халил А., Портман Д., Дженсон Д., Панченко М., Суворов А. Отдаленное влияние воздействия бромированных антипиретиков в перинатальном периоде на репродуктивное здоровье мужчин Материалы ХХVI Международной Конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека (7-10 сентября 2016, Москва), С. 33-34 (год публикации - 2016)

17. Мингез-Аларкон Л., Сергеев О., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Коррик С.А., Смигулина Л., Ревич Б., Хаузер Р. Association of Prepubertal Serum Dioxin Concentrations with Semen Quality in a Prospective Cohort of Young Russian Men Fertility and Sterility, 104; 3 suppl. e139 (год публикации - 2015)
10.1016/j.fertnstert.2015.07.429

18. Суворов А., Шершебнев А., Ву Г., Медведева Ю., Сергеев О., Пилзнер Д.Р. Perinatal Exposure to Low Dose 2,2',4,4'-Tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) Alters Sperm DNA Methylation in Adult Rats Reprod Toxicol, 75 : 136-143 (год публикации - 2018)
10.1016/j.reprotox.2017.10.009

19. Сергеев О., Мингез-Аларкон Л., Хаузер Р., Виллиамс П.Л., Бернс Д.С., Коррик С.А., Диков Ю.Ю., Смигулина Л., Ревич Б., Ли М.М. From Prepuberty to Adulthood: Semen Quality and Its Predictors in a Prospective Cohort Study of Russian Young Men Hormone Research in Paediatrics, 84 (suppl 1), 474. (год публикации - 2015)
10.1159/000437032

20. Халил А., Паркер М., Браун С., Севик С., Гуо Л., Дженсен Д., Олмстед А., Портман Д., Ву Г., Суворов А. Perinatal Exposure to 2,2',4'4' -Tetrabromodiphenyl Ether Impairs Male Reproductive Health in Adult Rats Toxicology (год публикации - 2016)

21. Шершебнев А., Медведева Ю. Experimental design and bioinformatic analysis of DNA methylation data Chapter in "Methods and Molecular Biology", Springer (год публикации - 2016)

22. Сергеев О., Мингез-Аларкон Л., Хаузер Р., Виллиамс П.Л., Бернс Д.С., Коррик С.А., Диков Ю.Ю., Смигулина Л., Ревич Б., Ли М.М. Prepubertal and Pubertal Predictors of Semen Quality in a Prospective Cohort Study of Russian Young Men: Focus on Endocrine-Disrupting Chemicals Hormone Research in Paediatrics, 84 (suppl 1), 582-583. (год публикации - 2015)
10.1159/000437032

23. Мингез-Аларкон Л., Сергеев О., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Коррик С.А., Смигулина Л., Ревич Б., Хаузер Р. Peripubertal blood lead levels and semen quality in a prospective cohort study of Russian men Fertility and Sterility, 106(3): e9-e10. (год публикации - 2016)
10.1016/j.fertnstert.2016.07.034

24. Сергеев О., Мингез-Аларкон Л., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Коррик С.А., Смигулина Л., Ревич Б., Хаузер Р. Предикторы качества спермы российских мужчин: проспективное исследование от препубертата до молодого возраста 25 международная конференция «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Сочи, Россия: материалы., С.128-132 (год публикации - 2015)

25. Сергеев О., Мингез-Аларкон Л., Бернс Д.С., Виллиамс П.Л., Ли М.М., Коррик С.А., Смигулина Л., Ревич Б., Хаузер Р. Association of prepubertal serum dioxin concentrations with semen quality in a prospective cohort of young Russian men Abstracts of 8th Copenhagen Workshop on Endocrine Disrupters 2015, P.100 (год публикации - 2015)

26. Пилзнер Д.Р. с соавт. Peripubertal serum dioxin concentrations and subsequent sperm methylome profiles of young Russian adults Reproductive Toxicology, 78; 40–49 (год публикации - 2018)
10.1016/j.reprotox.2018.03.007

27. Сергеев О., Смигулина Л., Лукьянов Е., Пилзнер Д.Р., Гольцов А., Рогаев Е., Денисова Т., Диков Ю., Логачева М., Штратникова В., Суворов А., Медведева Ю., Шершебнев А., Хаузер Р. Метод многоцелевого фракционирования эякулята в эпидемиологических исследованиях Материалы ХХVI Международной Конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека (7-10 сентября 2016, Москва), С.38-39 (год публикации - 2016)

Публикации