КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-73-01099

НазваниеСоздание новых биологически активных соединений, с механизмом действия, основанным на влиянии на аденозиновых рецепторов, направленных на снижение внутриглазного давления с целью купирования и лечения открытоугольной глаукомы

РуководительДрокин Роман Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2023 - 06.2025 

Конкурс№84 - Конкурс 2023 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаГлаукома, внутриглазного давления, биологически активные соединения, аденозиновые рецепторы, азолотриазины, азолопиримидины, азолоазины, СН-активных метиленовых/метановых производных

Код ГРНТИ31.21.27, 31.21.17

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на решение проблемы слабовидения вызываемого открытоугольной глаукомы, т.к. глаукома является одной из ведущих причиной необратимой слепоты и слабовидения в мире, в ближайшие 10 лет по прогнозам ВОЗ число больных глаукомой будет непрерывно увеличиться. Существующие методы лечения глаукомы условно можно разделить на три основных группы: консервативная методика (медикаментозная), лазерная терапия и хирургическое вмешательство. Все они связаны с рядом побочных эффектов и необходимостью соблюдения режима лечения. Перечисленные методы лечения направлены на снижение внутриглазного давления (ВГД), повышение которого является как причиной, так и симптомом развития глаукомы; однако они не могут защитить ганглиозные клетки сетчатки (RGC) от апоптоза, который является основной причиной потери зрения. В проекте запланировано создание соединений, проявляющих сродство в отношении аденозиновых рецепторов (АР) разных подтипов (А1 и А3) - потенциальных лекарственных препаратов. Активность в отношение данных рецепторов позволит блокировать «сигналы смерти», что предотвращает апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (А3) и снижать ВГД (А1). Таким образом поиск эффективных антагонистов и агонистов аденозиновых рецепторов остается важной проблемой, стоящей перед медицинской химией, а создание структур направленных на снижение ВГД и блокирование гибели ганглиозных клеток сетчатки является самостоятельной и актуальной задачей реализуемой в данном проекте. Основными задачами проекта являются химический дизайн новых малых молекул, разработка оригинальных синтетических подходов, комплексное исследование структурных и физико-химических свойств синтезированных соединений, виртуальный и молекулярный скрининг, in vitro и in vivo эксперименты для оценки безопасности и активности.

Ожидаемые результаты
●Молекулярный докинг с целью определения сродства соединений к сайтам связывания АР(А1 и А3); ●Разработка новых методов синтеза α-цианокарбонильных соединений и α-нитрокарбонильных соединений, а также реализация новых методов использования полученных структур; ●Создание и оптимизация метода синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов с использованием α-цианокарбонильных, демонстрация возможности циклизации промежуточных гидразонов по разным электрофильным центрам, что позволяет получать различные конечным продукты; ●Масштабирование метода синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов содержащих гетарильные и адамантильный фрагменты; ●Разработка подходов к синтезу 2-замещенными-3-арилакрилокарбонитрилами по реакции Михаэля, которые в дальнейшем могут использоваться в синтезе азоло[1,5-a]пиримидинов; ●Проведение биологических испытания с целью определения влияния на уровень внутриглазного давления у беспородных интактных крыс методом тонометрии; ●Построение корреляции «структутра-влияние на ВГД» и «структура-сродство к аденозиновому рецептору».

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
С использованием программного обеспечения ArgusLab 4.0.1 был выполнен молекулярный докинг как предполагаемых, так и полученных новых соединений. Получены синтетические эквиваленты двухуглеродного синтона 3-оксо-3-(1-адамантил)пропионитрил и 3-оксо-3-(тиен-2-ил)пропионитрил, содержащие в своей структуре адамантильный и гетероциклический фрагмент соответственно, а также активированную метиленовую группу, которые по своей природе являются перспективными строительными блоками для синтеза гетероциклических структур, содержащих различные заместители. С использованием синтезированных синтетических эквивалентов получены новые 4-амино-3-(1-адамантил)карбонилазоло[5,1-c][1,2,4]триазины и 4-амино-3-(2-тиенил)карбонилпиразоло[5,1-c][1,2,4]триазины. В ходе оценки реакционной способности предшествующих целевым соединениям гидразонов, установлены условия их циклизации/циклоконденсации с участием одного из двух возможных электрофильных центров. Изучена возможность модификации 3-циано-4-аминоазоло[1,2,4]триазинов и 3-этоксикарбонил-4-аминоазоло[1,2,4]триазинов различными нуклеофильными агентами. Предположен механизм протекания реакции изучаемых соединений с N-нуклеофилами. Разработан метод получения азоло[1,5-а]пиримидинов с использованием производных морфолиноакрилонитрила, также осуществлено алкилирование полученных соединений. В ходе исследования алкилирования установлено, что процесс протекает с образованием двух региоизомеров, один из которых образуется в большем количестве и является мажорным. Полученные соединения обладают хорошей водорастворимостью и биодоступностью, что позволяет исследовать их офтальмогипотензивные свойства. Полученные азоло[1,5-а]пиримидины, а также их алкилированные производные были переданы на биологические испытания в Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Были выявлены соединения лидеры, которые проявляют ВГД снижающую активность, не уступая по эффективности препарату сравнения тимололу.

 

Публикации

1. Берснева Е.В., Дрокин Р.А., Русинов В.Л. ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ 3,4-ДИАМИНО[1,2,4]ТРИАЗОЛО-[5,1-c] [1,2,4]ТРИАЗИНОВ Пермь 2023, 237 (год публикации - 2023)

2. Чирков Д.Д., Буторин И.И., Русинов В.Л. Синтез 5,7-диарил-6-нитроазоло[1,5-a]пиримидинов и их потенциальная биологическая активность Пермь 2023, стр. 332 (год публикации - 2023)