КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-63-10011

НазваниеПрямая С(sp2)–Н функционализация азагетероциклов в направленном конструировании перспективных фармакологически активных соединений и функциональных материалов

РуководительЧупахин Олег Николаевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2023 г. - 2026 г.

Конкурс№82 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (междисциплинарные проекты).

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаС-Н функционализация, нуклеофильное замещение водорода, азагетероциклы, нитроны, N-оксиды, азолы, азины, органические материалы, медицинская химия, эндотелиальная дисфункция, фармакологическая коррекция, эндотелиопротективная активность

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Разработка оригинальных отечественных химико-фармацевтических препаратов является одной из важнейших задачей стратегического характера для обеспечения лекарственной безопасности (независимости) Российской Федерации. Исследования и разработки в данном активно развивающемся направлении представляют ресурсо- и трудоемкий процесс создания лекарственного препарата – оригинальной биоактивной молекулы, соответствующей критериям по безопасности и специфической активности. Для решения поставленной задачи необходим комплексный междисциплинарный подход, начиная от химического дизайна перспективных органических молекул, применения молекулярного моделирования и других технологий искусственного интеллекта, включая in silico прогноз уровня физиологической активности химических структур и оценки токсичности, оптимизации структуры, исследования специфической активности на клеточных моделях (in vitro скрининг), проведения in vivo экспериментов среди наиболее перспективных соединений на экспериментальных моделях. Настоящий проект направлен на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов С-Н функционализации, а также сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных молекул неароматической и ароматической природы. Сочетание мишень-направленного дизайна, химического синтеза, in silico, in vitro и in vivo исследований в совокупности обеспечат синергетический эффект – выход на ряд соединений-лидеров с точки зрения синтетической доступности, эффективности, экономичности и безопасности – прототипов лекарственных препаратов – в высокой степени готовности для проведения дальнейших доклинических и клинических исследований. Предлагаемые в проекте решения, базирующиеся на оригинальных низкомолекулярных азагетероциклических соединениях и методах их фармакологического применения, позволят обосновать пути направленного поиска полифункциональных биоактивных мультитаргетных соединений нового поколения, в частности для комплексной фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции в терапии социально-значимых заболеваний.

Ожидаемые результаты
Разработка лекарственных препаратов неотъемлемым образом связана с постоянным поиском, усовершенствованием существующих, а также развитием новых методов и подходов направленного конструирования органических молекул. В результате реализации междисциплинарного проекта будут предложены новые и эффективные решения проблемы создания высокоэффективных отечественных лекарственных препаратов на основе оригинальных малотоксичных органических молекул азагетероциклического ряда. Для решения поставленной задачи будут разработаны высокоэффективные подходы, базирующихся на методологии C-H функционализации и родственных структурных трансформациях в ряду ароматических и неароматических субстратов на основе пяти- и шестичленных азагетероциклов путем конструирования новых С-С и С-Х (Х = гетероатом: N, S, O и др.) связей. Будет получен широкий ряд новых перспективных молекул, представляющих интерес для разработки на их основе оригинальных отечественных химико-фармацевтических препаратов, в частности обладающих эндотелиопротективным действием. Будут получены новые фармакоактивные молекулы с высоким уровнем полезного эффекта и низким побочным действием – кандидаты в отечественные химико-фармацевтические препараты для профилактики и терапии социально-значимых заболеваний (прежде всего, сердечно-сосудистых) путем химико-фармацевтической коррекции эндотелиальной дисфункции. Достижение этой цели будет реализовано через развитие комплексного подхода, сочетающего в себе биомишень-направленный дизайн малых органических молекул гетероциклического ряда, методы молекулярного моделирования, технологии искусственного интеллекта (нейронные сети и in silico прогноз уровня физиологической активности), оценку уровня токсичности на клеточных линиях (in vitro) с последующим in vivo изучением эндотелиопротективных свойств наиболее перспективных соединений на экспериментальных моделях животных. Таким образом, в результате реализации проекта будут впервые разработаны и апробированы оригинальные методы химического синтеза, осуществлен экспериментальный скрининг in vivo и in vitro, а также углубленное изучение действия наиболее активных лекарственных кандидатов. Поставленные задачи данного междисциплинарного проекта будут в полной мере решены благодаря высокой квалификацией руководителя и членов коллектива исполнителей проекта как со стороны головной организации (Уральский федеральный университет), так и организации-партнера (Белгородский национальный исследовательский государственный университет), имеющих богатый опыт работы как в области органического синтеза, физико-химических исследований, так и использования современных методов и подходов работы с клеточными культурами и лабораторными животными для фармакологических исследований. Научный коллектив междисциплинарного проекта, представляя две сильнейшие научные школы мирового уровня (медицинской химии и клинической фармакологии живых систем), имеет достаточный научный, задел, необходимый для синергетического решения поставленных в рамках проекта задач и, таким образом, достижения заявленный научных результатов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Междисциплинарный проект направлен на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов С-Н функционализации, а также сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных молекул неароматической и ароматической природы. Сочетание мишень-направленного дизайна, химического синтеза, in silico, in vitro и in vivo исследований в совокупности обеспечивают синергетический эффект, позволяющий выйти на ряд соединений-лидеров – кандидатов в лекарственные препараты с точки зрения синтетической доступности, эффективности, экономичности и безопасности. На первом этапе проекта совместными усилиями головной организации (Уральский федеральный университет) и партнера (Белгородский государственный национальный исследовательский университет) были достигнуты следующие результаты: - Разработаны методы синтеза функционально-замещенных азагетероциклических соединений на основе пяти- и шестичленных азагетероциклических субстратов перспективных для дальнейшего исследования биоактивности при использовании различных синтетических стратегий. Проведена направленная С(sp2)-H функционализация азагетероциклических субстратов при использовании методов построения С-С и С-Х (Х = N, P, S) связей и родственных химических трансформаций. Синтезированы новые сульфенилированные 2Н-имидазолы путем не катализируемых переходными металлами реакций С-Н/S-Н сочетания 2Н-имидазол-1-оксидов и тиофенолов. Стратегия элиминационного нуклеофильного замещения водорода была применена для получения фосфониевых солей на основе 2Н-имидазола, перспективных для дальнейшей функционализации. Методология прямого радикального аминирования 2Н-имидазол-1-оксидов была применена для реализации не катализируемых переходными металлами реакций С-Н/N-Н сочетания 2Н-имидазол-1-оксидов и аминов с получением ряда новых аминированных 2H-имидазолов. Получены новые сведения об элементарных стадиях (механизме) проведенных химических превращений. - Проведено in silico исследование активности синтезированных соединений (виртуальный скрининг) в отношении биомишеней, ассоциированных с генезисом эндотелиальной дисфункции, на основе подходов молекулярного моделирования методом докинга и/или машинного обучения. В ходе исследования была проанализирована потенциальная активность ряда производных имидазола в отношении мишеней эндотелиальной дисфункции и отобраны объекты для дальнейших испытаний in vitro и in vivo. - Проведено скрининговое исследование по оценке влияния синтезированных функционально-замещенных азагетероциклических соединений на характеристики жизнеспособности культивируемых клеток человека in vitro. Проведено исследование цитотоксического действия соединений на клетки почки эмбриона человека посредством МТТ-теста. Анализ полученные результаты и выявить группу наиболее перспективных соединений для дальнейшего изучения. - На базе партнера по проекту (ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет») проведена оценка токсичности, специфической активности, выполнено изучение фармакологических эффектов на животных моделях (in vivo) разработанных соединений. Проведено первичное скрининговое изучение острой токсичности синтезированных соединений на лабораторных животных. Выполнен подбор диапазона терапевтических доз и пути введения препаратов in vivo для проведения скрининговых исследований специфической фармакологической активности соединений на животных моделях эндотелий ассоциированной патологии. Выполнено скрининговое исследование эндотелиопротективной активности соединений-хитов in vivo на модели L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции, проведена оценка коэффициента эндотелиальной дисфункции, произведен расчет эффективной терапевтической дозы ED50. В результате проведенного исследования определены наиболее эффективные молекулярные системы, проявляющие высокую эндотелиопротективную активность как по динамике уровней систолического и диастолического артериального давления, так и по коэффициенту эндотелиальной дисфункции. Полученные на первом этапе результаты свидетельствуют о перспективности разрабатываемых соединений представленных классов (производных 2Н-имидазола, функционализированных фрагментами фенолов, тиофенолов, аминов и др.), а также позволяют в полной мере сформировать представления о дальнейших направлениях для разработки оригинальных структур лекарственных кандидатов из группы азагетероциклических соединений для изучения на последующих этапах.

Публикации

1. Акулов А.А., Вараксин М.В., Нелюбина А.А., Цмокалюк А.Н., Мажукин Д.Г., Тихонов А.Я., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Iodine-Catalyzed Radical C–H Amination of Non-Aromatic Imidazole Oxides: Access to Cyclic α-Aminonitrones The Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2024) https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c02230

2. Акулов А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. "Новые методы С(sp²)–Н-функционализации: вклад в зеленую химию" как составная часть/глава обзора «Парадигма зеленой химии в современном органическом синтезе» УСПЕХИ ХИМИИ, 92, 12, RCR5104 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.59761/RCR5104

3. Акулов А.А., Першин А.А., Делёва А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Фосфониевые соли на основе 2H-имидазола: синтез путем прямой С—Н-функционализации имидазол-N-оксидов Известия Академии наук. Серия химическая, 72, 11, 2693-2697 (год публикации - 2023)

4. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Metal-Free Eliminative C-H Arylthiolation of 2H-Imidazole N-Oxides with Thiophenols Chemistry, 5, 1477–1487 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/chemistry5030100

5. Щеблыкин Д.В., Покровская Т.Г., Щеблыкина О.В., Мухамедов Д.Ю., Молчанов В.В. Влияние тиосульфата натрия на основные показатели функции эндотелия в условиях L-NAME- индуцированного дефицита оксида азота Биофармацевтический журнал, 15,5, 34-42 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.30906/2073-8099-2023-15-5-34-42

6. Вараксин М.В., Мосеев Т.Д., Акулов А.А., Никифоров Е.А., Лавринченко И.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. STRATEGY OF C-H FUNCTIONALIZATION IN THE DESIGN OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND FUNCTIONAL MATERIALS Book of abstracts of «New Emerging Trends in Chemistry» Conference (NewTrendsChem-2023), 65 (год публикации - 2023)

7. Васькина Н.Ф., Никифоров Т.Д., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. SUBSEQUENCE NUCLEOPHILIC FUNCTIONALISATION IN THE SYNTHESIS OF ARYLTHIOFLUORINATED IMIDAZOLES Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 223 (год публикации - 2023)

8. Делёва А.А., Акулов А.А., Першин А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. СИНТЕЗ 2H-ИМИДАЗОЛСОДЕРЖАЩИХ ФОСФОНИЕВЫХ СОЛЕЙ ПУТЕМ ПРЯМОЙ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ C–H-СВЯЗЕЙ В ИМИДАЗОЛ-N-ОКСИДАХ Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 254 (год публикации - 2023)

9. Нелюбина А.А., Акулов А.А., Вараксин М.В., Цмокалюк А.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. КАТАЛИЗИРУЕМОЕ ЙОДОМ C–H-АМИНИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОНОВ: ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА РЕАКЦИИ Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 296 (год публикации - 2023)

10. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. С(sp2)-H ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ В СИНТЕЗЕ (ТИО)ФЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2H-ИМИДАЗОЛОВ Сборник тезисов VII Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2023), 297 (год публикации - 2023)

11. Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. С(sp2)-H FUCTIONALIZAION IN THE SYNTHESIS OF (THIO) PHENOLIC DERIVATIVES OF 2H-IMIDAZOLES Book of abstracts of «New Emerging Trends in Chemistry» Conference (NewTrendsChem-2023), 246 (год публикации - 2023)