КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-23-00538
НазваниеИспользование процессов механоактивации/шарового измельчения в реакциях асимметрического нуклеофильного присоединения к иминам
РуководительЕгоров Илья Николаевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2023 г. - 2024 г. |
Конкурс№78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаМеханоактивация, шаровое измельчение, асимметрический синтез, имины, реакции аза-Фриделя-Крафтса, реакции нуклеофильного присоединения, биологически активные соединения, лекарственные кандидаты
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В современном мире принципы «зелёной химии» завоёвывают всё большее признание, а их актуальность в промышленности и соответственно в органическом синтезе непрерывно возрастает. Использование метода механоактивации/механоизмельчения (ball-milling) позволяет проводить химические реакции в отсутствие растворителей, уменьшает время проведения реакций, практически полностью исключает использование растворителей, в том числе и для выделения продуктов, и, кроме того во многих случаях снижает затраты электроэнергии. Тем не менее, являясь относительно новым и перспективным методом в синтетической органической химии, процессы механоактивации на сегодняшний день необоснованно мало применяются в области асимметрического органического синтеза.
Одной из важнейших проблем при проведении асимметрических синтезов является требование к проведению реакций при невысоких температурах. Как правило, согласно большинства из литературных данных, существует прямая зависимость энантио/диастереоселективность реакции и температуры, однако, в свою очередь снижение температуры существенно понижает скорость реакции, увеличивая время проведения синтеза. Использование механохимических условий, по нашему мнению, позволит проводить реакции при комнатной температуре за приемлемое время. В этом случае энергия активации химической реакции должна обеспечиваться кинетической энергией сталкивающихся шаров в реакторе.
Кроме того, очень большую роль при планировании синтеза играет правильно подобранный органический растворитель. Исключение этого фактора позволит вводить в реакции малорастворимые соединения. Также при поиске подходящих условий исключается время необходимое на такой этап классического органического синтеза как подбор лучшего растворителя для данных условий.
С учётом вышеизложенного данный проект направлен на решение проблемы разработки энерго- и ресуросоэффективных путей синтеза энантимерно- и/или диастереомерно- чистых/обогащённых производных некоторых ациклических иминов, циклических азинов и их (гетеро)аннелированных производных, как потенциальных лекарственных кандидатов, включая противоопухолевые средства. Построение таких производных будет осуществляться путём катализированного асимметрического нуклеофильного присоединения по прохиральному фрагменту С=N в в циклических и ациклических иминовых субстратах.
В первую очередь в производстве новых продуктов на химических предприятиях очень актуальными являются проблема энергоэффективности химического синтеза и проблема экономии растворителей. Более широкое применение метода механоактивации/шарового измельчения в органическом синтезе является с этой точки зрения очень перспективным.
Во-вторых, асимметрический синтез в области производства биологически активных препаратов не теряет своей актуальности. При этом сочетание ball-milling и асимметрического синтеза на данный момент не очень распространено.
В данном проекте будет осуществлён поиск новых асимметрических путей синтеза производных тетрагидроизохинолинов, которые являются чрезвычайно важными объектами в области исследований лекарственных и натуральных продуктов.
Таким образом, научная значимость решения выше обозначенной проблемы связана с возможностью разработки в рамках проекта новых/эффективных фундаментальных подходов получения новых энантиомерно- и/или диастереомерно- чистых/обогащённых азагетероциклов, как потенциальных лекарственных кандидатов, прежде всего противовирусных и противоопухолевых.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут разработаны эффективные методы получения энантимерно- и/или диастереомерно- чистых/обогащённых производных ациклических иминов, циклических азинов (например, изохинолинов) и их (гетеро)аннелированных производных с использованием процессов механоактивации/шарового измельчения. Впервые будет детально исследовано влияние на стереоселективность процессов, проведенных в условиях механоактивации/шарового измельчения, таких факторов как природа реагирующих субстратов, условия проведения реакции, природа катализатора, длительность воздействия и т.д. Будет произведена предварительная оценка биологической активности полученных соединений с использованием методов моделирования in-silico, а также экспериментов in/ex-vivo. Будет установлена зависимость "структура-свойство" и "структура-биологическая активность". По результатам проекта будут отобраны наиболее перспективные кандидаты для дальнейшего изучения. Практическая значимость результатов связана с возможностью широкого применения процессов механоактивации/шарового измельчения в области синтетической органической химии, в том числе в области создания потенциальных лекарственных препаратов. Последующее внедрение результатов работы может оказать большой вклад в развитие химической и фармацевтической отраслей Российской Федерации обеспечив их конкурентными преимуществами перед лидерами мировой промышленности. Фундаментальная значимость результатов связана с возможностью получения в ходе проекта принципиально новых результатов, касающихся реакционной способности и устойчивости различных стереоизомеров в условиях механического воздействия (механоактивации/шарового измельчения). Результаты проекта будут опубликованы в виде 3 статей в изданиях, индексируемых системами цитирования Scopus/Web of Science, в виде 5 тезисов докладов на конференциях и 1 заявке на патент РФ.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе работы была показана возможность применения шаровой мельницы для проведения реакции арилирования оснований Шиффа в Показана возможность проведения реакции арилирования оснований Шиффа в трёхкомпонентной реакции взаимодействия 4-нитробензальдегида, индола и ряда гетероциклических аминов в услвоиях механосинтеза. Реакция характеризовалась коротким временем и низкими значениями Е-факторов. Строение полученых продуктов доказано методами физико-химического анализа. Сделано предположение о влияние услвоий механосинтеза на направление реакции.
Проведены эксперименты по in-silico скринингу методов молекулярного докинга полученных рядов N-((1H-индол-3-ил)(4-нитрофенил)метил)азол-3-аминов. Установлено, что некоторые из полученных соединений являются перспективными кандидатами для более подробного изучения противоинфекционной и противоопухолевой активности.
По результатам данных in-silico скрининга/молекулярного докинга 2 наиболее перспективных кандидата переданы для дальнейшего in-vitro скрининга.
Установлено, что проведение реакций рядов иминов с нуклеофилами в растворе в присутствии асимметрических индукторов (хинина и Bz-хинина) приводит а стереоселективному образоованию продуктов нуклеофильного присоединения по связи С=N. Причем, увеличение стерического препятствия возле реакционного центра в случае Bz-хинина приводит к значительному повышению энантиомерного выхода реакции (ее до 96%).
Установлено, что в условиях шарового измельчения реакция ряда иминов с нуклеофилами в присутствии хиральных ацилирующих агентов (напроксена), а также других асимметритрических индукторов (хинина и Bz-хинина не приводит к образованию ожидаемых продуктов присоединения, а приводит исключительно к распаду иминов до альдегида и амина. Причем, введение в реакционную массу осушающих агентов/абразивов не влияло положительным образом на направление реакции в сторону образования целевых продуктов присоединения.
Показано, что и в условиях протонирования и в присутствии асимметрических индукторов в условиях шарового измельчения реакция между иминами и нуклеофилами приводит не к ожидаемым продуктам стереоселективного нуклеофильного присоединения по связи C=N имина, а приводит к исключительно к продуктам нулеофильной атаки по фрагменту C=O альдегида, образующегося при распаде имина in situ. Механизм превращений изучается.
Результаты этапа опубликованы в виде 1 статьи в издании, индексируемое системами цитирования Scopus/Web of Science, а также в виде 2 тезисов стендовых докладов на международных научных конференциях.
По итогам этапа подготовлена заявка на 1 патент РФ на изобретение.
Публикации
1. В. К. А. Аль-Итхави, А. Раммохан, И.Н. Егоров, И.Л. Никонов, И.С. Ковалев, Д.С. Копчук, Г.В. Зырянов, О.Н. Чупахин Конденсация амино-тиа- и оксазолов с индолом и 4-нитробензальдегидом в условиях механоактивации Журнал Общей Химии, - (год публикации - 2023)