КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-10232

НазваниеСоздание методологии контролируемого проведения синтетически ценных карбокатионных превращений, инициируемых «суперэлектрофильными» кислотами Льюиса, и ее использование в дизайне новых лекарственных препаратов

РуководительНовиков Максим Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2025 

Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаКислоты Льюиса, Разобщенные Льюисовские пары, Циклопропаны, Донорно-акцепторные циклопропаны, Пиридиниевые соли, Сульфониевые соли, Фторалкены, Биоизостеры

Код ГРНТИ31.21.00

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект представляет собой комплексное исследование, объединяющее как проблемы фундаментальной органической химии, включающие разработку новых эффективных синтетических методов и новых методологий сборки сложных молекул, так и важные аспекты практического характера, направленные на поиск и оптимизацию структуры соединений с ценными прикладными свойствами для медицинской химии. Основной целью проекта является создание методологии контролируемого проведения реакций с участием высоко реакционноспособных карбокатионных интермедиатов за счет их стабилизации в виде ониевых солей на требуемой стадии процесса. Общим подходом к достижению этой цели будет детальное изучение современными физико-химическими методами всей палитры слабых комплексов, ассоциатов и карбокатионных интермедиатов, образующихся под действием «суперэлектрофильных» кислот Льюиса, стабилизированных только слабо координирующимися противоионами различной природы (Weakly Coordinating Anions = WCA, например, NTf2-, SbF6-, B(ArF)4–, Al(OC(CF3)3)4–, OTeF5–, HCB11Cl11–) и стерически затрудненными основаниями Льюиса (пиридинами и сульфидами). Получаемые таким образом ониевые соли будут использованы в качестве многофункциональных прекурсоров или синтетических эквивалентов карбокатионных, радикальных и карбоанионных интермедиатов с целью создания целого набора синтетических методов с широким спектром получаемых классов сложных функционализированных продуктов. Будут разработаны новые синтетические подходы по превращению гем-фторгалогенциклопропанов (галоген = фтор, хлор, бром) в функционализированные 2-фтораллильные структуры, обладающие огромным потенциалом биологической активности и, таким образом, представляющими конкретный практический интерес. Так, получаемые в результате раскрытия гем-фторгалогенциклопропанов (2-фтораллил)пиридиниевые и сульфониевые соли будут использованы в качестве 2-фтораллильных электрофилов в Pd-катализируемых реакциях аллильного замещения, или же превращены в 2-фтораллильные радикалы или анионы за счет одно- или двухэлектронного переноса, инициируемого либо PhotoRedOx катализом, либо электрохимически. Далее разработанные методики будут распространены на другие катионные перегруппировки циклопропановых структур. Так, активация атома галогена, находящегося в a-положении к трехчленному циклу будет приводить к неклассическому карбокатиону, который в зависимости от структурных и электронных параметров используемого основания Льюиса может быть перехвачен в виде гомоаллильных, (циклопропил)метильных или циклобутильных производных, а также аллильных за счет процессов C–H и C–C активации. Донорно-акцепторные циклопропаны являются очень ценными прекурсорами для получения разнообразных классов соединений, включая сборку сложных полициклических и каркасных структур в стереодивергентном варианте, через генерирование 1,2- или 1,3-цвиттер-ионов различной природы. В настоящем проекте будет сделан акцент на перехватывание этих интермедиатов стерически затрудненными основаниями Льюиса (пиридинами и сульфидами), с последующим изменением их реакционной способности за счет процессов одно- или двухэлектронного восстановления, который должен привести к генерированию соответствующих 1,2- или 1,3-анион-радикалов и дианионов. Таким образом, это позволит создать новую концепцию реакционной способности донорно-акцепторных циклопропанов с выходом на полициклические и каркасные продукты совершенно других классов соединений Несомненной новизной настоящего проекта является выход на оптимизацию структуры и биологической активности in vitro конкретных ψ-[CF=CH]-изостерных соединений — синтетических аналогов алкалоидов семейства Бенгамина, проявляющих перспективную противораковую активность — в том числе, с расчетом выявить перспективы этого класса аналогов для дальнейшей оптимизации для испытаний in vivo.

Ожидаемые результаты
Результаты проекта будут носить комплексный характер, и будут иметь важное значение как для развития фундаментальной органической химии для разработки новых эффективных синтетических методов и новых методологий сборки сложных молекул, так и представлять высокий интерес практического характера, связанный с обнаружением и оптимизацией новых типов структур с ценными прикладными свойствами для медицинской химии. Основной целью проекта является создание методологии контролируемого проведения реакций с участием высоко реакционноспособных карбокатионных интермедиатов за счет их стабилизации в виде ониевых солей на требуемой стадии процесса. Для этого будут детально изучены комплексом современных физико-химических методов вся палитра слабых комплексов, ассоциатов и карбокатионных интермедиатов, образующихся под действием «суперэлектрофильных» кислот Льюиса, стабилизированных только слабо координирующимися противоионами различной природы (Weakly Coordinating Anions = WCA, например, NTf2-, SbF6-, B(ArF)4–, Al(OC(CF3)3)4–, OTeF5–, HCB11Cl11–) и стерически затрудненными основаниями Льюиса (пиридинами и сульфидами). Получаемые таким образом ониевые соли будут использованы в качестве многофункциональных прекурсоров или синтетических эквивалентов карбокатионных, радикальных и карбоанионных интермедиатов с целью создания целого набора синтетических методов с широким спектром получаемых классов сложных функционализированных продуктов. Первым основным результатом этих исследований будет создание системы тестовых органических реакций на основе превращений галогенциклопропанов, циклопропанолов, α-замещенных циклопропанов и донорно-акцепторных циклопропанов для качественной и количественной оценки силы известных и разрабатываемых в настоящем проекте «суперэлектрофильных» кислот Льюиса, впрямую заточенную на оценку их применимости для инициирования синтетически значимых карбокатионных превращений. Будут разработаны подходы к стабилизации карбокатионных интермедиатов, генерируемых под действием «суперэлектрофильных» кислот Льюиса, за счет перехвата нужного карбокатиона стерически затрудненным основанием Льюиса (пиридином или сульфидом) в виде соответствующей ониевой соли. Как результат, будет сформулирована новая синтетическая методология применения карбокатионных процессов, позволяющая как направленно регулировать регио-, стерео- и хемоселективность процесса, так и принципиальным образом изменять «полярность» реакций за счет превращения катионных ониевых солей в радикальные или анионные реагенты через одно- или двухэлектронное восстановление, инициируем либо PhotoRedOx катализом, либо электрохимически. Применение этой новой методологии к превращениям циклопропановых структур (галогенциклопропанам, циклопропанолам, α-замещенным циклопропанам и донорно-акцепторным циклопропанам) позволит разработать эффективные синтетические подходы к широкому кругу функционализированных алкеновых и циклоалкеновых структур, включая их фторсодержащие производные. В частности, будут разработаны новые синтетические подходы по превращению гем-фторгалогенциклопропанов в функционализированные 2-фтораллильные структуры, обладающие огромным потенциалом биологической активности и, таким образом, представляющими конкретный практический интерес. Для этого получаемые в результате раскрытия гем-фторгалогенциклопропанов (2-фтораллил)пиридиниевые и сульфониевые соли будут использованы в качестве 2-фтораллильных электрофилов в Pd-катализируемых реакциях аллильного замещения, или же превращены в 2-фтораллильные радикалы или анионы за счет одно- или двухэлектронного переноса, инициируемого либо PhotoRedOx катализом, либо электрохимически. Далее разработанные методики будут распространены на другие катионные перегруппировки циклопропановых структур. Так, активация атома галогена, находящегося в -положении к трехчленному циклу будет приводить к неклассическому карбокатиону, который в зависимости от структурных и электронных параметров используемого основания Льюиса может быть перехвачен в виде гомоаллильных, (циклопропил)метильных или циклобутильных производных, а также аллильных за счет процессов C–H и C–C активации. Таким образом, детальная разработка синтетических аспектов этих процессов позволит сделать α-замещенные циклопропаны и галогенциклобутаны из разряда структур с просто интересной реакционной способностью в очень эффективные синтетические прекурсоры, позволяющие получать широкий круг различных ациклических, моно- и полициклических функционализированных алкенов, включая их фторсодержащие аналоги. Донорно-акцепторные циклопропаны являются очень ценными прекурсорами для получения разнообразных классов соединений, включая сборку сложных полициклических и каркасных структур в стереодивергентном варианте, через генерирование 1,2- или 1,3-цвиттер-ионов различной природы. Применение разрабатываемой в настоящем проекте методологии позволит кардинальным образом изменить концепцию реакционной способности донорно-акцепторных циклопропанов, используя их в качестве синтетических эквивалентов 1,2- или 1,3-анион-радикалов и дианионов, что позволит получать полициклические и каркасные продукты совершенно других классов соединений. Несомненной новизной настоящего проекта является выход на оптимизацию структуры и биологической активности in vitro конкретных ψ-[CF=CH]-изостерных соединений — синтетических аналогов алкалоидов семейства Бенгамина, проявляющих перспективную противораковую активность — в том числе, с расчетом выявить перспективы этого класса аналогов для дальнейшей оптимизации для испытаний in vivo.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Создана материальная база различных новых и известных «суперэлектрофильных» кислот Льюиса на основе B, Al, Ga, Si для дальнейшего использования в превращениях галогенциклопропанов и донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ). В частности, отработаны методики синтеза B(C6F5)3, Al(C6F5)3, с выявлением и публикацией важных экспериментальных тонкостей этих процессов. Для синтеза Ga(C6F5)3 адаптирована алюминиевая методика, позволяющая получать чистый продукт с неплохим выходом. Впервые зарегистрирован прецизионный спектр 27Al ЯМР для Al(C6F5)3 как одной из наиболее широко востребованных в настоящее время «суперкислоты» Льюиса и определены корректные значения химического сдвига 27Al и ширина на полувысоте W1/2. Апробированы методики синтеза коммерчески недоступных Ph3C+[carborane]– (carborane = B12Cl122–, HCB11H5Cl6–) и методики генерирования из них высокоэлектрофильных Et3Si+ катионов, для использования в активации C-F связи в гем-дифторциклопропанах. Показано, что наиболее оптимальной методикой обмена галогенида при Al/Ga на WCA (weakly-coordinating anion, слабо координирующийся противоион) является обменная реакция в жидком SO2 галогенидов Al/Ga с Li+WCA–. Движущим фактор обмена является практически полная нерастворимость LiCl в жидком SO2. Синтезированы новые представители разработанного недавно в нашем коллективе класса катионных стерически затрудненных галлиевых кислот Льюиса — [Ga(фталоцианин)]+WCA–, содержащие менее основные противоионы Sb2F11– и Sb3F16–. Синтезы проводились обменом галогена между [Ga(фталоцианин)]Cl и AgSb2F11 (генерируемого из AgSbF6 и SbF5), с последующим добавлением дополнительного эквивалента SbF5 На основании детального изучения 1H, 11B, 19F ЯМР спектров было показано, что наличие двух атомов фтора обеспечивает образование более прочных комплексов B(C6F5)3, GaCl3 и Ga(C6F5)3 с гем-дифторциклопропанами, чем с гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанами. Также были изучены комплексы ионных фталоцианиновых производных Ga PcGa+SbF6– с донорно-акцепторными циклопропанами (ДАЦ) и альдегидами с получением с помощью комплексного ЯМР-анализа надежных структур нескольких переходных ионных комплексов, в которых молекула альдегид/циклопропан координирована с катионным центром Ga+ во фталоцианине. Генерируемые комплексы ДАЦ с катионными фталоцианинами галлия (RPcGa+) со слабокоординирующими анионами Sb2F11–/Sb3F16– были использованы в каталитических версиях галлий-специфичной химии донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) и родственных субстратов. Впервые эти процессы реализованы на примерах [4+2]-аннелирования со стиролом и реакций [3+2]-циклоприсоединения/аннелирования ДАЦ и стирилмалонатов с различными альдегидами, а также ряда других каскадных превращений. Были подобраны условия для селективного раскрытия гем-дифторциклопропанов под действием Al(C6F5)3. Так, реакция проводится в присутствии PhSiMe3 или CH3CH=CHCH2SiMe3 как перехватчика суперкислого “HF·Al(C6F5)3”. При этом было показано, что R-SiMe3 являются только перехватчиком H+, в то время как присоединение 2-фтораллильного катиона происходит только к арену. Также было показано, что в ходе реакции происходит частичное разложение Al(C6F5)3 под действием суперкислого HF с образованием нерастворимых AlFx(C6F5)3–x, выступающих в качестве реальных катализаторов данного процесса. В результате детальной оптимизации были подобраны условия каталитического раскрытия арилзамещенных гем-дифторциклопропанов под действием Al(C6F5)3 в присутствии 2,4,6-трифенилпиридина или дибензотиофена при использовании TMSNTf2 для связывания фторид-аниона. Продуктами реакции при этом являются соответствующие (2-фторциннамил)-2,4,6-трифенилпиридиниевые или дибензотиофениевые соли. Для обращения полярности (2-фтораллил)пиридиниевых солей нами был разработан новый борилирующий реагент I — аддукт B2pin2/secBuLi/TFAA (TFAA = трифторуксусный ангидрид). В результате детальных ЯМР и ESI-MS экспериментов была доказана структура реагента I и обнаружен неожиданный процесс «разложения» реагента I в реагент II в растворе при r.t. за счет необычной внутримолекулярной переэтерификации с карбонильной группой трифторацетила с образованием ортоэфирного фрагмента. Синтетическая применимость реагентов I/II в Pd-катализируемом борилировании была продемонстрирована на ряже арил-, алкил- замещенных (2-фтораллил)пиридиниевых солей, а также на нефторированных аллильных электрофилах. Оптимизированы реакционные условия обнаруженного нами недавно беспрецедентного двойного катализа энантиоселективного аллильного аминирования Pd-кластерами/наночастицами и мономолекулярными Pd-комплексами на примере 2-фтораллилирования аминов и анилинов. При этом в оптимизированных условиях достигаются высокие выходы (60–95%) при высокий энантиоселективности (ее 88–95%). При этом были получены дополнительные подтверждающие данные такого механизма процесса, включающие полное отсутствие эффекта кинетического разделения энантиомеров рацемических (2-фтораллил)пиридиниевых солей и полное совпадение значений энантиоселективности как при проведении каталитических превращений, так и для реакций с полученного предварительно и охарактеризованного мономолекулярного аллил-Pd-комплекса. В ходе выполнения наших предыдущих проектов РНФ (РНФ-19-73-00320, и РНФ 19-73-10210) была разработана расчетная платформа для проведения «обратного скрининга» – поиска потенциальных белков-мишеней для ряда соединений, в том числе синтезированных с помощью реакций с участием донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ). С ее помощью были построены виртуальные библиотеки возможных соединений-кандидатов, и определены потенциальные мишени для соединений, которые могут быть синтезированы с помощью реакций с участием ДАЦ. Несмотря на то, что идентификация единственной «первичной» мишени оказалась затруднена, использованная методология показала, что можно успешно производить фильтрацию невозможных мишеней. В текущем проекте в результате анализа стереоизомеров замещенных фторсодержащих производных циклогептена было выявлено, что они представляют собой перспективные лиганды для связывания с ацетилхолинэстеразой (АХЭ), и установлены стереохимические критерии для наилучшего связывания и конформационной стабильности. Ряд из более чем 40 синтезированных соединений, в основном тетрагидрофуранового ряда, (синтезируемые с помощью разрабатываемых методологий), был использован для биологических испытаний на эстроген-зависимых клетках карциномы молочной железы, причем два соединения показали значительную антипролиферативную активность, предположительно, цитостатического характера, что указывает на их возможное влияние на сигнальный путь эстрогенового рецептора (ER). Таким образом, результаты моделирования и биологических испытаний на клетках человека подтвердили перспективность синтетических схем с участием донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) для синтеза новых биологически активных соединений. Таким образом, в ходе проекта были идентифицированы потенциальные ингибиторы АХЭ (методом компьютерного моделирования с использованием виртуальных библиотек), и ER (экспериментальным путем).

 

Публикации

1. Новиков М.А., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Boronyl borinic esters: preparation as B2pin2/secBuLi/TFAA adducts, structural insights and reactivity in Pd-catalyzed allylic borylation Chemistry — An Asian Journal, 2023, e202300219 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1002/asia.202300219

2. Соколов Н.А., Новиков М.А., Новиков Р.А., Володин А.Д., Корлюков А.А.,Томилов Ю.В. In-depth 27Al NMR investigation of Al(C6F5)3 and its complexes with Lewis bases Mendeleev Communication, - (год публикации - 2023)