КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-10199

НазваниеПолифункциональные биоактивные координационные молекулы с ионами 3d- и 4f-элементов: пути химической сборки комплексов на основе ацилгидразонов и азолсодержащих азометиновых лигандов и разнообразие их свойств.

РуководительЗорина-Тихонова Екатерина Николаевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2022 - 06.2025

Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые словакоординационные соединения, азометиновые лиганды, гидразиды, ацилгидразоны, 1,2,4-триазолы, 1,3,4-оксадиазолы, переходные биометаллы, лантаниды, кристаллическая структура, биологическая активность, мономолекулярные магниты, фотолюминесценция

Код ГРНТИ31.17.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время во всем мире активно изучаются и используются новые медицинские препараты для лечения бактериальных инфекций, что, к сожалению, стимулирует развитие устойчивости к ним микроорганизмов и ставит под угрозу эффективность антибиотиков. К этой проблематике можно отнести и инфекции, вызванные болезнетворными грибками, которые опасны для человеческого организма и во многих случаях плохо поддаются лечению в результате нарушений микрофлоры организма после приёма антибиотиков. Текущая эпидемия COVID-19 спровоцировала рост употребления антибиотиков, например, для лечения «пост-ковидной» пневмонии, возникающей в результате присоединения бактериальной инфекции, развитие которой с высокой вероятностью может привести к появлению суперинфекции у пациентов. Такое положение дел заставляет усилить поиск новых биологически активных соединений, перспективных для разработки лекарств нового поколения. Поэтому подход к созданию новых биоактивных молекул, основанный на синтезе органических производных с определенным набором фармакофоров и функциональных групп и последующей их координации ионами металлов, перспективен для улучшения биологических свойств и может позволить снизить токсичность, изменить биодоступность и активность новых биоактивных соединений. Заметим, что подобные полифункциональные органические молекулы являются весьма активными лигандами в координационной химии и способны формировать определенное лигандное окружение вокруг ионов металлов, которое во многих случаях влияет не только на биоактивность комплексов, но и на магнитное поведение ионов 3d- и 4f-металлов с демонстрацией медленной магнитной релаксации, параметрами которой можно управлять, изменяя геометрические и электронные характеристики координированных биоактивных донорных молекул. Кроме того, используя координационные соединения с ионами 4f-элементов можно ожидать проявления люминесцентных свойств. В итоге, учитывая широкий спектр различных физических характеристик биоактивных комплексов, вполне вероятно их возможное применение в качестве транспортных средств доставки с магнитной или фотоактивной меткой, что важно при детектировании путей продвижения тех или иных биоактивных молекул в организме. Цель настоящего проекта состоит в получении новых гибридных органических молекул, оснований Шиффа и ацилгидразонов, и координационных соединений биометаллов (Fe(II/III), Mn(II/III), Co(II/III), Cu(II), Zn(II)) на их основе, проявляющих высокую антибактериальную и противогрибковую активность. Новые органические лиганды будут использованы также для синтеза комплексов лантанидов(III) (Eu(III), Tb(III), Dy(III), Er(III), Yb(III)), обладающих свойствами мономолекулярных магнитов и/или проявляющих яркую металл-центрированную люминесценцию, что актуально в медицинской визуализации (контрастные агенты, биометки), для создания люминесцентных термометров и др.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта предполагается получить новые типы биологически активных ацилгидразонов и иминовых лигандов на основе азолов, способных к хелатной координации ионов металлов, разработать подходы к синтезу и выделению в чистом виде новых координационных соединений с упомянутыми ионами биометаллов 3d-переходного ряда, перспективных для дальнейшего применения в разработке новых антибактериальных, противопротозойных и противогрибковых лекарственных препаратов, а также комплексов с ионами 4f-элементов, обладающих магнитными и/или люминесцентными свойствами. Планируется получить и охарактеризовать физическими методами (ЯМР, ИК-спектроскопия, РСА и другими) серии новых гидразидных и азолсодержащих азометиновых лигандов с фармакофорными функциональными группами/фрагментами (пиррольные, пиридильные, салицилатные, дигидроксибензоатные, гидроксихинолятные и др.). Выделить в виде монокристаллов и охарактеризовать методом РСА серии соединений 3d-металлов (Fe(II/III), Mn(II/III), Co(II/III), Cu(II), Zn(II)) и лантанидов (Eu(III), Tb(III), Dy(III), Er(III), Yb(III)) на основе полученных лигандов, исследовать биологическую активность комплексов биометаллов и лантанидов в сравнении с исходными некоординированными органическими молекулами, и физико-химические (магнитные, люминесцентные) свойства соединений 3d- и 4f-металлов. Кроме того, наиболее перспективные соединения будут дополнительно исследованы с точки зрения их стабильности (как фото-, так и термической) для оценки возможности их дальнейшего практического применения. Особое внимание будет уделено поиску и выявлению закономерностей изменения строения формирующихся координационных соединений в зависимости от используемых ароматических/гетероароматических фрагментов, функциональных групп и групп-заместителей в исходных азолсодержащих аминах и гидразидах, а также условий синтеза (природа исходной соли металла, растворитель, температура синтеза). На основании полученных структурных данных, результатов изучения физико-химических свойств и биологической активности серий комплексов различных металлов будут найдены корреляции «структура-биоактивность» и выявлены соединения, проявляющие наилучшую противомикробную активность. Будут найдены соединения 3d-металлов, сочетающие высокую биоактивность с дополнительным физико-химическим свойством (например, эффективно люминесцирующие комплексы цинка и перспективные молекулярные магниты на основе ионов кобальта, железа и марганца), пригодные для возможного применения в медицинской визуализации. Мы полагаем, что полученные в рамках проекта научные результаты внесут вклад в развитие областей знаний, касающихся разработки и создания новых средств медицинского применения (лекарственных, использующихся в диагностических целях). В исследовании будут задействованы молодые ученые, аспиранты и студенты, участие которых позволит существенно повысить уровень их научной подготовки. Результаты исследований будут представлены на всероссийских и международных конференциях, а также опубликованы в высокорейтинговых научных журналах как в нашей стране, так и за рубежом. Отдельные результаты со ссылками на поддержку РНФ предполагается включить в выпускные квалификационные работы и диссертации молодых участников проекта.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе работ по проекту был получен ряд полидентатных азометиновых лигандов на основе 4-амино-1,2,4-триазола (4-atr) и 3-амино-1,2,4-триазола (3-atr) с пиридин-2-карбальдегидом (pyca), пиррол-2-карбальдегидом (pyrca), 2-аминопиридин-3-карбальдегидом (2-apc), 8-гидроксихинолин-2-карбальдегидом (hqc), 4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-карбальдегидом (hcc) и 2-амино-4-оксо-4H-хромен-3-карбальдегидом (amcc). Взаимодействием 2, 3- и 4-нитробензгидразидов (2-, 3-, 4-nh) с pyca, замещёнными салициловыми альдегидами (включая 5-(трифенилфосфонийметил)салициловый альдегид), 2-метоксибензойным альдегидом, 2-apc, 5-гидрокси-3-метил-1фенил-1H-пиразол-4-карбальдегидом (php), hcc, amcc были получены ацилгидразоны. Синтезированы и структурно охарактеризованы координационные соединения 3d-металлов с триазолсодержащими азометинами: CuII и Zn с L1; MnII, CoII и Zn с HL2; Zn с L3; MnII, FeIII, CoII, Zn с HL4 и MnII, FeII, CuII, Zn c HL5 (L1, HL2, L3, HL4 и HL5 получены взаимодействием 4-atr с pyca, pyrca, 2-apc, hqc и hcc соответственно). Реакцией хлорида MnII с HL2 и 1,10-фенантролином (phen) получен комплекс [MnII(phen)2Cl2]·HL2. Реакции соединений [Ln(hfac)2(OAc)(H2O)2] с L1 или HL2 привели к формированию схожих по строению молекулярных биядерных комплексов [Ln2(hfac)4(OAc)2(L1)2(H2O)]2·2MeCN (L1Ln, Ln = Eu, Tb, Dy, Er) и [Ln2(hfac)4(OAc)2(HL2)2(H2O)]·MeCN (HL2Ln, Ln = Eu, Tb, Dy, Er) соответственно. Реакция нитрата EuIII с HL4 позволила выделить комплекс [Eu2(NO3)4(L4)2(H2O)2]·2MeCN. При взаимодействии [Ln(acac)3(H2O)2]·1.5MeOH (acac- – ацетилацетонат-анион) с HL4 формировались тетраядерные соединения [Ln4(OH)2(acac)8(L4)2]·2MeCN (L4Ln, Ln = Tb, Dy, Er). В реакции исходного комплекса [Dy(pyfac)3(H2O)(MeOH)] (pyfacH – (пиридин-4-ил)трифторацетилацетон) с HL4 получен комплекс [Dy2(pyfac)4(L4)2]2·H2O. Была получена серия координационных соединений 3d- и 4f-металлов (CuII, CoII,III, MnII, Zn и FeII,III) с ацилгидразонами. В большинстве координационных соединений полученные ацилгидразоны проявили себя как тридентаные хелатирующие лиганды. Проведение реакции сульфата CuII c H2L17 (получен из 4-nh и 3,5-ди-трет-бутилсалицилового альдегида) и Et3N привело к образованию 1D-полимера [Cu(L17)]n, в котором ацилгидразон является тетрадентатным. С использованием phen, диазабицикло[2.2.2]октана (dabco) и уротропина (ur) был получен ряд гетеролептических соединений CuII: [Cu(L15)(phen)], [Cu(L17)(phen)], [Cu2(L17)2(dabco)], [Cu2(L17)2(ur)]∙DMF (HL15 получен из 4-nh и 5-хлорсалицилового альдегида). Был синтезирован ацилгидразон из 2-аминобензгидразида и pyca и начаты работы по изучению его комплексообразующей способности. Все полученные соединения были охарактеризованы набором физико-химических методов анализа. Были проведены исследования антимикробной активности против штаммов Staph. Aureus и E. сoli, фунгистатической активности на культуре грибов Penicillium italicum и протистоцидной активности в отношении инфузории Colpoda steinii. Триазолсодержащие координационные соединения показали антибактериальную активность на уровне соответствующих лигандов. Фунгистатическая активность наблюдалась только для комплекса [Zn(HL4)2Cl2]. Комплексы [CuCl2(L1)]n и [Zn(L1)2Cl2]·H2O проявили протистоцидную активность. В случае ацилгидразонов для координационных соединений 3d-металлов наблюдалось усиление антибактериальной и протистоцидной активности относительно свободных лигандов. Наиболее активными в отношении Colp. st. оказались комплексы [Cu(L13)(EtOH)(NO3)], [Cu(L17)(DMF)] и [Cu(L25)(DMF)] c ацилгидразонами на основе 4-nh c pyca, 3,5-ди-трет-бутилсалициловым альдегидом и php соответственно. Также ряд соединений показал хорошую антимикробную активность в отношении Staph. aureus и E. coli. Начаты исследования по изучению бактерицидности соединений, показавших наиболее значимые результаты. Измерения dc-магнитной восприимчивости (H = 5000 Э, T = 2-300 К) показали, что для [MnII2(HL2)2(H2O)2Cl4]n наблюдаются антиферромагнитные обменные взаимодействия между ионами Mn2+. В случае [MnII(L4)2(H2O)2] величина χТ при 300 K удовлетворительно согласуется с теоретическим значением для одного магнитно-изолированного иона Mn2+. Значение χТ для {[CoII(L4)2]·2DMSO}n (CoL4) при 300 K немного превышает теоретическое для одного изолированного иона Co2+, что может свидетельствовать об орбитальном вкладе в полный магнитный момент. Для серии соединений 4f-металлов с триазолсодержащими лигандами значения χT при 300 K немного превышают теоретические для двух (в случае L1Ln и HL2Ln) или четырех (в случае L4Ln) невзаимодействующих ионов Ln3+, что обусловлено орбитальным вкладом в полный магнитный момент. Для соединения [Tb(L13)2(OAc)(MeOH)]·H2O (L13Tb) величина χT плавно растет при понижении температуры в диапазоне 300-75 К, что также может свидетельствовать о наличии межмолекулярных ферромагнитных обменных взаимодействий. Исследования ac-магнитной восприимчивости выявили наличие медленной магнитной релаксации в нулевом поле для L4Dy (ΔE/kB = 68 K (LF), ΔE/kB = 42 K (HF)) и при приложении внешнего магнитного поля для CoL4 (ΔE/kB = 54 K), L1Dy (ΔE/kB = 18) и L13Tb (ΔE/kB = 6.74 K). Были исследованы фотофизические свойства серии органических и координационных соединений. Показано, что практически все изученные органические соединения проявляют эмиссию при оптическом возбуждении в широком спектральном диапазоне 280-500 нм. Люминесценция лигандов также лежит в широкой спектральной области 400-800 нм. Стоит отметить, что ацилгидразон HL13 проявляет белое свечение близкое к истинно белому. Для соединений L1Tb, HL2Eu,Tb и L4Tb cпектроскопически подтвержден канал направленной передачи энергии электронного возбуждения от доноров-лигандов к акцепторам-ионам Ln3+. Для L1Tb и HL2Tb существует возможность умного управления цветом люминесценции при вариации длины оптического возбуждения. По результатам изучения фотолюминесцентных свойств серии ацилгидразонов с фрагментом php показало, что ведение NO2-группы в ароматический фрагмент в мета-положении приводит к относительному увеличению интенсивности фосфоресценции при комнатной температуре. Было показано, что воздействие на поликристаллические образцы комплексов [CuCl2(L1)]n, [Cu(L15)(phen)], [Cu(L17)(DMF)] УФ-излучения в течение трех часов, а также выдерживание их на свету на воздухе при t = 20°C в течение 30 дней не приводит к изменениям в ИК-спектрах и дифрактограммах РФА. Изучение данных соединений методом синхронного термического анализа (СТА, комбинация ТГА и ДТГ) показало, что [Cu(L17)(DMF)] обладает максимальной среди исследованных образцов устойчивостью, вплоть до 336°С. По результатам исследований опубликованы две статьи в журналах «Polyhedron» и «Inorganica Chimica Acta». Результаты были представлены на следующих конференциях: IX Всероссийская конференция по химии полиядерных соединений и кластеров "Кластер-2022" (4-7 октября 2022, Нижний Новгород); VI Школа-конференция молодых учёных "Неорганические соединения и функциональные материалы" (ICFM-2022, 27-30 сентября 2022, Академгородок, г. Новосибирск); XIII Конференция молодых ученых по общей и неорганической химии (3-7апреля 2023, Москва).

Публикации

1. Бажина Е.С., Бовкунова А.А., Шмелев М.А., Бабешкин К.А., Ефимов Н.Н., Еременко И.Л., Кискин М.А. Solvent-dependent formation of 1D coordination polymers based on polynuclear copper(II)-carboxylate fragments and 4-(pyridine-3-yl) methyleneamino-1,2,4-triazole linkers Polyhedron, 228,116174 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.poly.2022.116174

2. Бажина Е.С., Бовкунова А.А., Шмелев М.А., Корлюков А.А., Павлов А.А., Hochvaldová L., Kvítek L., Panáček A., Kopel P., Еременко И.Л., Кискин М.А. Zinc(II) and copper(II) complexes with N-substituted imines derived from 4-amino-1,2,4-triazole: Synthesis, crystal structure, and biological activity Inorganica Chimica Acta, 547, 121359 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.ica.2022.121359

3. Бовкунова А.А., Бажина Е.С., Шмелев М.А., Зубенко А.А., Кискин М.А., Еременко И.Л. Синтез, строение и противомикробные свойства комплексов CuII и ZnII с триазолсодержащими основаниями Шиффа Сборник тезисов докладов VI Школы-конференции молодых ученых «Неорганические соединения и функциональные материалы» ICFM-2022, Академгородок, г. Новосибирск, 27-30 сентября, с. 37 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.26902/ICFM_2022_017

4. Бовкунова А.А., Шмелев М.А., Кононенко К.Н., Зубенко А.А., Бажина Е.С., Кискин М.А., Еременко И.Л. Новые биоактивные комплексы Cu(II) и Zn(II) с иминовыми производными 4-амино-1,2,4-триазола Тезисы докладов IX Всероссийской конференции по химии полиядерных соединений и кластеров "Кластер-2022", 4-7 октября 2022, Нижний Новгород, с. 93 (год публикации - 2022)

5. Дзибло У.Д., Матюхина А.К., Зорина-Тихонова Е.Н., Кононенко К.Н., Зубенко А.А., Еременко А.Л., Кискин М.А. Синтез и структура координационных соединений 3d-металлов с ацилгидразонами на основе метоксибензгидразидов Тезисы докладов IX Всероссийской конференции по химии полиядерных соединений и кластеров "Кластер-2022", 4-7 октября 2022, Нижний Новгород, с. 132 (год публикации - 2022)

6. Дзибло У.Д., Матюхина А.К., Зорина-Тихонова Е.Н., Святогорова А.Е., Зубенко А.А., Еременко А.Л. Биологическая активность координационных соединений 3d-металлов с ацилгидразонами на основе 2-метоксибензальдегида Тезисы докладов XIII Конференции молодых учёных по общей и неорганической химии, 3-7 апреля 2023, г. Москва, с. 249 (год публикации - 2023)

7. Зорина-Тихонова Е.Н., Матюхина А.К., Тюкачева Е.А., Ефимов Н.Н., Кискин М.А., Еременко И.Л. Координационные соединения лантанидов с ацилгидразонами на основе изониазида Тезисы докладов IX Всероссийской конференции по химии полиядерных соединений и кластеров "Кластер-2022", 4-7 октября 2022, Нижний Новгород, с. 54 (год публикации - 2022)

8. - Научные новости Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук Научный микроблог Минобрнауки России, - (год публикации - )