КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 22-73-10166

НазваниеСупрамолекулярные гели на основе систем «пилларарен/протеаза» - новый тип управляемых матриц для таргетной терапии злокачественных новообразований кожи

РуководительШурпик Дмитрий Николаевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет", Республика Татарстан (Татарстан)

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2022 - 06.2025

Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые словаПиллар[5]арен, пиллар[6]арен, супрамолекулярные органогели, супрамолекулярная химия, самосборка, комплексы включения, гели, наноконтейнеры, макроциклические соединения, полифункциональные соединения, меланома, злокачественные новообразования кожи.

Код ГРНТИ31.21.00

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Рак кожи на сегодняшний день является одним из самых распространенных видов злокачественных новообразований человека. Ежегодно выявляется более миллиона случаев злокачественных кожных новообразований. Кожа человека имеет большую площадь поверхности, подверженную воздействию разнообразных вредных факторов окружающей среды, таких как химические вещества, электромагнитное, радиационное и УФ-излучение, что может вызывать нарушения пролиферации клеток и, в конечном итоге, их малигнизацию. Тип злокачественных новообразований кожи определяется на основе клеточного происхождения: меланомный рак кожи или немеланомный рак кожи. Меланома, возникшая в результате злокачественной трансформации меланоцитов, является одним из наиболее агрессивных видов онкологических заболеваний, известных своей высокой множественной лекарственной устойчивостью, легким рецидивированием и низкой выживаемостью. Химиотерапия считается стандартным подходом к уничтожению раковых клеток кожи. Тем не менее, она имеет несколько нежелательных последствий при лечении рака кожи, включая снижение системных эффектов и биодоступность. Кроме того, химиотерапевтические препараты не специфичны в отношении нормальных и раковых клеток. Поэтому поиск новых средств борьбы со злокачественными новообразованиями кожи, а также снижение их побочных эффектов на организм, является одной из важнейших задач современной медицины и биологии. Обойти эти недостатки можно, используя системы направленной доставки терапевтических агентов. Наибольший интерес представляют системы на основе геля и представляют собой трехмерную набухающую полимерную сеть с гидрофильными группами, сшитыми посредством сильных межмолекулярных взаимодействий. Таким образом, в структуру геля могут быть встроены как гидрофильные, так и липофильные лекарственные средства. Гель обладает отличной предорганизованной структурой, биосовместимостью, биоразлагаемостью, структурной гибкостью, стабильностью лекарственного средства и контролируемым высвобождением лекарственного препарата. Более того он имеет тенденцию удерживать большое количество водной жидкости, не растворяясь в ней, и широко исследуется в области доставки лекарств и биомедицинской инженерии. Полимерная сеть гелевой системы играет важную роль в определении физико-химических свойств, гидрофильности и контроле размера частиц. Использование в качестве компонента геля макроциклических соединений обеспечит нахождение в структуре геля небольших пор, образованных макроциклическими полостями, что позволит вмещать различные противоопухолевые препараты. Последние несколько лет особое внимание уделяется супрамолекулярным органогелям на основе макроциклов, построенным по принципу «гость-хозяин». Так для реализации проекта планируется создание коммерчески доступных, нетоксичных супрамолекулярных органогелей на основе систем макроцикл-фермент. В качестве макроциклических компонетов будут использованы представители нового класса парациклофанов - пиллар[5]арены и пиллар[6]арены. Использование пиллараренов в составе органогелей позволяет решить три ключевые задачи: (1) селективное связывание лекарственного препарата (дакарбазин, темозоломид, ломустин, 5-фторурацила, флоксуридин) благодаря наличию объёмной макроциклической полости; (2) эффективное взаимодействие комплекса пилларарен/противоопухолевый препарат с ферментом за счёт полифункционального обрамления макроциклического остова полярными и неполярными заместителями; (3) структура комплексов пилларарен/противоопухолевый препарат может обладать бактериостатическими свойствами, что будет способствовать стабилизации ферментов и сохранению структуры органогеля. Ферменты – протеазы хорошо зарекомендовали себя в качестве активных ингредиентов в составе лекарственных средств и косметических продуктах. Некоторые протеазы, включая папаин, трипсин и химотрипсин могут гидролизовать пептидные связи коллагена и кератина в роговом слое кожи и улучшения всасывания антибиотиков. Однако большинство ферментов теряют биологическую активность при комнатной температуре в течение месяца и более. Таким образом, для применения ферментов в составе лекарственных форм необходимо разработать надежный метод стабилизации. Таким образом, фундаментальной научной проблемой решаемой в проекте является установление структурных закономерностей образования комплесов пилларарен/противоопухолевый препарат, обладающих потенциальными бактериостатическими свойствами и способными образовывать устойчивый во времени супрамолекулярный органогель в присутствии ферментов – протеаз. Стабилизация связанного фермента будет достигаться подавлением бактериальной активности комплексами макроцикл/противоопухолевый агент. Для решения обозначенной проблемы нами будут предложены и поэтапно решены следующие задачи: 1. Варьирование полярных и неполярных заместителей в структуре макроциклической платформы для установления оптимальных характеристик связывания пиллар[5, 6]аренов с противоопухолевыми препаратами; 2. Дизайн новых нетоксичных супрамолекулярных органогелей путём оценки граничных условий гелеобразования наноструктурированных надмолекулярных систем в результате самоассоциации синтезированных макроциклов; 3. Дизайн новых нетоксичных супрамолекулярных органогелей путём ассоциации и агрегации синтезированных макроциклов с биополимерами (протеазы – химотрипсин, папаин и белок лизоцим); 4. Формирование тройных систем макроцикл/противоопухолевый агент/фермент, выступающих в качестве нагруженной лекарством гелевой матрицы для стимулирования проникновения и направленной доставки лекарств, в терапии злокачественных новообразования кожи. На основе полученных сложных супрамолекулярных 3D архитектур, способных включать различные по химической структуре классы противоопухолевых препаратов будет осуществлён подбор условий для управления и контролируемого высвобождения лекарственного препарата. С использованием колориметрических методов и проточной цитометрии будет охарактеризована цитотоксичноские и апоптозиндуцирующие свойства синтезированных матриц и препаратов на их основе в отношении спектра нормальных и малигнизированных линий клеток кожи и определена их биосовместимость. В модельных системах будет осуществлена оценка высвобождения терапевтически активного препарата из геля в жидкую фазу из полученных наноструктурированных супрамолекулярных органогелей, нагруженных противоопухолевыми агентами в физиологических условиях. Установление выхода противоопухолевых препаратов будет производиться спектрофотометрически. Полученные результаты помогут создать новые, коммерчески доступные, наноструктурированные, супрамолекулярные органогели, выступающие в качестве матриц-носителей для стимулирования проникновения и направленной доставки лекарств, в терапии злокачественных новообразований кожи.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта ожидаются следующие результаты: 1. Разработаны оригинальные методики синтеза различно замещенных производных пиллар[5]арена и пиллар[6]арена, содержащих -СООН,-SО3Н, -NH-, -S-, -C(O)-NH-R, -NH2 и -N(R)2-(CH2)n-SO3H группы. Установлена электронная и пространственная структура функционализированных макроциклов. 2. Оценены условия самоассоциации синтезированных макроциклических систем на основе функционализированных пиллар[5]аренов и пиллар[6]аренов, проведена оценка граничных условий образования супрамолекулярных органогелей. 3. Получены характеристики образования комплексов включения синтезированных пиллар[5]аренов и пиллар[6]аренов с модельными противоопухолевыми препаратами, а также условия самоорганизации полученных супраамфилильных комплексов пиллар[5, 6]арен/противоопухолевый препарат в наноструктурированные супрамолекулярные органогели. 4. С использованием колориметрических методов и проточной цитометрии охарактеризованы цитотоксичноские и апоптозиндуцирующие свойства синтезированных препаратов в отношении малигнизированных клеток кожи: меланомы и эпидермоидной карциномы. 5. Изучена цитотоксичность синтезированных органогелей по отношению к неозлокачествленным клеткам человека в модельной системе фибробластов кожи. 6. Оценена способность формирования наноструктурированных органогелей из производных пиллар[5, 6]аренов в присутствии и отсутствии противоопухолевых препаратов и биополимеров. 7. Спектрофотометрическими методами оценено высвобождение терапевтически активного препарата из геля в жидкую фазу в физиологических условиях. 8. Разработаны новые, коммерчески доступные, наноструктурированные, супрамолекулярные органогели, выступающих в качестве матриц-носителей для стимулирования проникновения и нацеливания доставки лекарств, в терапии злокачественных новообразования кожи. Разработка супрамолекулярных органогелей для местной терапии злокачественных новообразований кожи, позволит: - повысить разнообразие супрамолекулярных систем, применяемых в медицинской практике. - создать новые технологии синтеза рецепторных структур медицинского назначения, обеспечивающих высокую регулярность их строения, гидрофильно-гидрофобный баланс, а также возможности регуляции указанных свойств путем внесения структурных элементов в состав супрамолекулярных органогелей; - создать и протестировать на реальных объектах медицинской практики новые молекулярные системы, содержащие супрамолекулярные органогели в качестве синтетических рецепторных структур с высокой избирательностью связывания субстратов. Найденные решения в задачах конструирования новых замещённых пиллараренов и их применения существенно расширят возможности практического использования данного класса рецепторных структур. Помимо этого новые синтетические решения по получению супрамолекулярных систем на основе макроциклических структур с функциями распознавания противоопухолевых препаратов будут способствовать развитию средств медикаментозного лечения онкологических заболеваний, а также найдут применение в персонализированной медицине, высокотехнологичном здравоохранении и технологиях здоровьесбережения.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---