Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Точность результатов в квантовой химии очень сильно зависит от используемых приближений, поэтому в рамках данного проекта мы работаем над увеличением точности всех ключевых приближений, что позволит нам приблизиться к созданию универсального подхода к моделированию химических реакций. Моделирование химических реакций состоит, упрощённо, из пяти этапов: (1) определение возможных путей протекания процесса; (2) построение конформационных ансамблей для ключевых соединений и переходных состояний; (3) выбор уровня теории и приближений, вычисление относительных энергий для всех или некоторых структур в построенных конформационных ансамблях; (4) выводы и предсказания на основе полученных результатов, а так же оценка надёжности сделанных выводов и предсказаний; (5) изучение ключевых эффектов, определяющих поведение системы. Сколь бы надёжными ни были методы, использующиеся на последующих этапах, ошибка на одном из первых этапов может привести к очень большим ошибкам в предсказаниях. Так, отсутствие наиболее выгодного конформера в конформационном ансамбле ключевого переходного состояния может привести к ошибке в несколько ккал/моль. А погрешность даже в 1 ккал/моль, может привести к ошибке в прогнозе соотношениях продуктов на более чем 50%. 1. В 2022/2023 году нами была решена проблема глобального сэмплирования конфигурационного пространства полициклических систем. Для этого был разработан и протестирован метод конформационного поиска, основанный на подходе inverse kinematics, обеспечивающий ресурсоэффективный глобальный поиск стабильных конформаций сложных полициклических систем, что являлось очень сложной задачей для имевшихся ранее методов конформационного поиска. 2. Также, нами разработан и протестирован метод конформационного поиска, основанный на подходе Hamiltonian replica-exchange. Данный метод базируется на молекулярной динамике, однако, в нём устранена основная проблема подобных методов – трудность преодоления больших энергетических барьеров, приводящая к потере целых классов конформеров. 3. Подвижность молекулы выражается не только в конформационной свободе, поэтому для корректной оценки энергии необходимо учитывать все её степени свободы. Нами было изучено влияние клеточного эффекта растворителя на трансляционную подвижность и установлено, что он является причиной нетипичного фотоиндуцированного трансфера цимантренильного фрагмента с сохранением в продукте всех трёх карбонилов. После построения конформационных ансамблей рассчитываются энергии всех или нескольких конформаций из каждого ансамбля на более точном уровне теории. Оптимальными с точки зрения цены-качества и потому наиболее популярными методами для большинства задач оценки энергий являются DFT функционалы. 4. Как известно, эмпирическая параметризация может приводить к переобучению функционалов. Проведённое нами тестирование популярных на сегодняшний день функционалов на силах Гельмана-Фейнмана позволило найти ещё один критерий переобученности. Таким критерием оказалась разность квантовохимических сил (производная энергии по координатам ядер) и сил Гельмана-Фейнмана (производная Гамильтониана по координатам ядер). Для надежного функционала разница между этими силами, именуемая также силой Пулая, должна стремиться к нулю. Однако, было обнаружено, что ненадёжные функционалы могут использовать силы Пулая для компенсации искажения электронной плотности. Условие близости сил Пулая к 0 при параметризации новых функционалов может сыграть ключевую роль при решении проблемы переобучения новых функционалов, в том числе нейросетевых. 5. Был разработан и протестирован подход к обучению многопараметрических функционалов DFT на несамосогласованной плотности. Обнаружено, что использование локальной плотности энергии при обучении функционалов DFT позволяет значительно улучшить качество электронной плотности функционала M06-2X несмотря на то, что он принадлежит к группе функционалов, для которых характерны большие ошибки в электронной плотности. 6. Начата работа над нейросетевым функционалом DFT, в котором нейронная сеть подбирает оптимальный набор констант для физичного функционала. Было показано, что такой подход помогает улучшить точность функционалов в 2.5-2.7 раз, не теряя их форму и не жертвуя построенной на основании наших знаниях о точном функционале физической моделью. Полученные на этапе (3) энергии позволяют сделать вывод касательно механизма изучаемой реакции и предсказать соотношение продуктов. Часто игнорируемым, однако немаловажным этапом является оценка надёжности полученных результатов и точности сделанных предсказаний, на основании которой стоит делать вывод о необходимости дальнейших исследований. В рамках решения этой задачи нами: 7. Был разработан подход к оценке точности полученных в ходе расчёта результатов на основе метода распространению ошибок Монте-Карло и продемонстрирована его работоспособность на модельной задаче оптимизации катализатора. 8. Разработан подход к построению кластерных моделей активных центров белков, возволяющий моделировать относительные активности биоизостеров, высокая схожесть которых делает биоизостерические замены почти неразрешимыми для вычислительных методов, использующих стандартные силовые поля. Разработанный метод был применён для расчёта изменения биологической активности при замене H→F на тестовой выборке из 16 различных комплексов белок-лиганд и показал среднеквадратическое отклонение в 0.60 ккал/моль, что сравнимо с погрешностью экспериментальных измерений в ~0.42 ккал/моль. В дополнение к его точности скорость метода (~5 часов на ноутбуке на структуру) и отсутствие изменяемых параметров делают его применимым в современной разработке лекарственный средств.