КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-10044

НазваниеСинтез и противоопухолевые свойства моно- и биядерных комплексов палладия на основе тиофосфорилированных амидов

РуководительАлексанян Диана Владимировна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2025 

Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые словафосфорорганические соединения, аминотиофосфорильные производные, фосфинсульфиды, амиды карбоновых кислот, пинцерные лиганды, палладий, моно- и биядерные комплексы, циклометаллирование, твердофазные реакции, зеленая химия, противоопухолевая активность, механизм действия

Код ГРНТИ31.17.29

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Одним из наиболее серьезных вызовов для современного здравоохранения является борьба с раком, уносящим ежегодно жизни миллионов людей. Своевременная диагностика и терапия злокачественных новообразований может предотвратить более 30% смертей. Незаменимую роль в борьбе с онкологическими заболеваниями играет химиотерапия, а важнейший тип химиопрепаратов составляют комплексные соединения платины. Однако, несмотря на высокую значимость, противоопухолевые средства на основе комплексов Pt(II) обладают серьезными недостатками, такими как выраженные побочные эффекты и первичная и приобретенная резистентность. Все это делает разработку новых, более селективных и эффективных противоопухолевых агентов актуальной научной проблемой. Для ее решения в последние десятилетия все больше внимания уделяют комплексам других переходных металлов, в частности – палладия. Значительное сходство в строении и координационном поведении соединений Pt(II) и Pd(II) служит залогом успешного поиска новых противоопухолевых агентов в ряду различных соединений палладия, при этом наиболее перспективными направлениями являются разработка потенциальных химиопрепаратов на основе циклометаллированных комплексов Pd(II) с полидентатными лигандами и получение полиядерных производных. Принимая это во внимание, предлагаемый проект направлен на разработку противоопухолевых агентов, основанных на принципиально новом классе металлсодержащих терапевтических средств – моно- и биядерных комплексов Pd(II) на основе тиофосфорилированных амидов. В качестве основных объектов исследования планируется использовать неклассические лиганды пинцерного типа на основе функционализированных амидов карбоновых кислот со вспомогательными донорными группами как в кислотной, так и аминной компоненте. Такой выбор продиктован, прежде всего, возможностью варьирования в широких пределах строения базовых блоков – аминов и карбоновых кислот, а также легкостью образования амидной связи, играющей важную роль в биологических системах. Вместе с тем, нами показано, что функционально замещенные амиды гладко подвергаются прямому циклопалладированию в мягких условиях независимо от природы вспомогательных координационно активных групп, что позволит легко получить целевые пинцерные комплексы палладия(II). Важно подчеркнуть, что выбор так называемых пинцерных или пинцетных систем с тридентатным моноанионным каркасом, в котором возможны многочисленные направленные структурные модификации, обусловлен ожиданием повышенной термодинамической и управляемой кинетической стабильности подобных металлоциклов, что в области дизайна противоопухолевых агентов является относительно новой и малоизученной стратегией. При этом основной акцент будет сделан на использовании в качестве аминной компоненты α- и β-аминоалкилзамещенных фосфинсульфидов, для которых планируется разработать новые эффективные и удобные методы синтеза. Фосфорорганические соединения широко применяются при создании новых лекарственных средств, но потенциал различных производных аминозамещенных фосфинсульфидов практически не изучен, хотя в последнее время циклометаллированные комплексы переходных металлов с фосфинсульфидными лигандами привлекают все больший интерес именно благодаря своей биологической активности. Синтез целевых комплексов Pd(II) планируется осуществить не только по традиционной методике в растворе, но и в отсутствие растворителя по твердофазной методологии, недавно предложенной нашей группой и полностью вписывающейся в современную концепцию "зеленой" химии. Оценка противоопухолевой активности полученных соединений будет проведена совместно с Национальным медицинским исследовательским центром онкологии им. Н. Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации на клетках различных опухолевых линий человека. Исследование цитотоксических свойств, избирательности и различных аспектов биологического действия полученных металлокомплексов позволит определить основные закономерности "структура–активность" и выбрать наиболее перспективные соединения. Для наиболее эффективных комплексов планируется проведение расширенных испытаний in vivo с целью создания новых лекарственных средств. Выработанные в результате реализации проекта рекомендации могут быть использованы для рационального дизайна новых потенциальных противоопухолевых агентов.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта, в первую очередь, будут предложены удобные и эффективные методы синтеза различных α- и β-аминоалкилфосфинсульфидов в качестве ключевых предшественников для новых неклассических лигандов пинцерного типа с центральным вторичным амидным фрагментом. Разработка синтетических подходов к этому малоизученному классу соединений (особенно оптически активных представителей) станет существенным вкладом в развитие современной фосфорорганической химии, основные тенденции которой включают расширение спектра биологической активности за счет изучения свойств все более широкого ряда фосфорсодержащих производных и их дальнейшее распространение в таких областях применения как медицинская химия, фармакология и агрохимия. Конденсацией α- и β-аминоалкилфосфинсульфидов с различными N-гетероциклическими ароматическими моно- и дикарбоновыми кислотами будет получена целая библиотека новых функционально замещенных амидных лигандов N,N,S-типа. Изучение комплексообразующих свойств полученных соединений по отношению к ионам Pd(II) и подбор условий для осуществления их прямого циклопалладирования откроют путь к получению новых представителей моно- и биядерных неклассических пинцерных комплексов с N-металлированным остовом. При этом особое внимание будет уделено возможности синтеза целевых металлокомплексных производных в отсутствие растворителя по недавно разработанной нами методологии твердофазного циклометаллирования, служащей эффективной и экологически безопасной альтернативой традиционным методам получения сложных металлоорганических и координационных систем в растворе. В частности, для наиболее активных систем будет оценена возможность осуществления циклопалладирования в условиях механохимической активации – при перетирании амидных лигандов с удобным металлическим предшественником в вибрационной мельнице. Такой подход сделает новый класс потенциальных металлсодержащих противоопухолевых агентов более доступным и полностью впишется в современную концепцию "зеленой" химии, в частности, медицинской механохимии как одного из наиболее быстро развивающихся ее направлений. Для всех полученных комплексов палладия(II) будет проведена оценка цитотоксической активности на клетках различных опухолевых линий человека, а также исследована селективность действия по отношению к здоровым клеткам. Отдельные эксперименты будут направлены на изучение эффективности новых потенциальных противоопухолевых агентов в отношении клеточных линий, устойчивых к воздействию клинически используемых препаратов. Различные аспекты биологического действия полученных комплексов будут исследованы с помощью УФ-спектроскопии, флуоресцентной спектроскопии, проточной цитометрии, флуоресцентной микроскопии, гель-электрофореза и других методов. В результате проведенных работ будут определены основные закономерности "структура–активность" и выявлены наиболее перспективные соединения для дальнейших испытаний in vivo. Рекомендации, выработанные в рамках настоящего проекта, могут быть использованы в дальнейшем для рационального дизайна новых перспективных металлсодержащих химиопрепаратов. Результаты работы будут представлены на международных и российских конференциях по координационной, элементоорганической и медицинской химии, а также опубликованы в высокорейтинговых рецензируемых научных журналах.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Обнаружение противоопухолевой активности цисплатина дало начало новой эпохи в области разработки химиопрепаратов, в которой до этого момента полностью доминировали органические соединения. Многочисленные исследования, направленные на оценку потенциала различных типов соединений Pt(II), привели к созданию нескольких препаратов нового поколения (карбоплатин, оксаплатин, лобаплатин и др.). Однако несмотря на высокую значимость противоопухолевые средства на основе комплексов платины обладают серьезными недостатками, ограничивающими их применение. В качестве альтернативы традиционным платиновым терапевтическим средствам все чаще рассматривают комплексы других переходных металлов, в частности, ее ближайшего аналога – палладия. При этом из-за существенной разницы в скоростях лигандного обмена для производных двух родственных металлов разработка противоопухолевых агентов на основе комплексов палладия(II) требует использования новых подходов. Настоящий проект направлен на изучение противоопухолевых свойств неклассических пинцерных комплексов Pd(II) на основе тиофосфорилированных амидов, тридентатный моноанионный каркас которых способен обеспечить необходимый баланс термодинамической и кинетической стабильности металлсодержащих производных. В соответствии с общим планом работ основными объектами исследования на первом этапе выполнения проекта стали функционализированные карбоксамиды на основе α-аминоалкилзамещенных фосфинсульфидов. За отчетный период были разработаны простые и эффективные методы синтеза нескольких ключевых предшественников с различными мостиковыми фрагментами, соединяющими аминогруппу с фосфорным остатком. На примере изопропилзамещенного производного была показана возможность получения подобных соединений в энантиомерно чистом виде. Тиофосфорилированные амины были использованы в качестве удобных базовых блоков для получения целой библиотеки функционализированных карбоксамидов, где основное внимание было уделено производным N-гетероциклических карбоновых кислот. Для сравнения были также получены аналоги на основе (гетеро)ароматических и алифатических кислот с дополнительным S-донорным центром. При исследовании комплексообразующих свойств полученных соединений по отношению к ионам Pd(II) была показана возможность их прямого циклометаллирования в мягких условиях, что позволило легко получить целевые пинцерные комплексы Pd(II) S,N,N- и S,N,S-типов. Получены предварительные данные о возможности осуществления циклопалладирования в ряду P(S)-функционализированных карбоксамидов в отсутствие растворителя. С целью изучения противоопухолевого потенциала полученных металлокомплексов была проведена первичная оценка их цитотоксичности на клетках нескольких видов солидных и гемопоэтических опухолей человека (рак толстой кишки HCT116, рак простаты PC3, хронический миелогенный лейкоз K562, множественная миелома AMO1 и др.). По результатам проведенных исследований были определены основные закономерности "структура–активность" и выделены наиболее перспективные кандидаты для дальнейших исследований. Самыми активными представителями стали циклопалладированные производные пиколиниламидов, содержащих дополнительный фенильный или изопропильный заместитель в мостиковом звене, который, по-видимому, способствует стабилизации пинцерной системы в биологической среде. Эти соединения проявили высокий уровень активности как в отношении опухолевых культур эпителиального происхождения, так и в отношении суспензионных культур, происходящих из опухолей кроветворной системы (значения IC50, как правило, попадали в низкий микромолярный диапазон). Важно подчеркнуть, что свободные лиганды – функционализированные карбоксамиды со вспомогательной (тио)фосфорильной донорной группой – оказались нетоксичными к исследованным клеточным линиям даже при высокой концентрации, что позволяет заключить, что противоопухолевые свойства их циклометаллированных комплексов обусловлены координацией ионами палладия(II). Одинаковый уровень эффективности протестированных соединений в отношении пар клеточных линий, чувствительных и устойчивых к доксорубицину, обнаруженный, в частности, в случае клеточной линии хронического миелогенного лейкоза K562 и ее резистентного субклона K562/iS9, дает основание предположить, что подобные металлокомплексы могут преодолевать лекарственную резистентность. Механизм действия полученных соединений был исследован, в частности, с помощью проточной цитометрии. Проведенные испытания выявили выраженную способность пиколиниламидных производных индуцировать клеточный апоптоз. Таким образом, полученные результаты показывают перспективность дальнейшего поиска потенциальных противоопухолевых средств в ряду пинцерных комплексов Pd(II) тиофосфорилированных амидов.

 

Публикации

1. Алексанян Д.В., Коновалов А.В., Чурусова С.Г., Рыбалкина Е.Ю., Перегудов А.С., Аксенова С.А., Гуцул Е.И., Клеменкова З.С., Козлов В.А. Modulation of the Cytotoxic Properties of Pd(II) Complexes Based on Functionalized Carboxamides Featuring Labile Phosphoryl Coordination Sites Pharmaceutics, 15, 1088 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15041088