КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 22-73-10008
НазваниеРеакции алкиламинометилирования карбоновых кислот и алкенов с помощью иминиевых катионов для нужд фармацевтической химии
РуководительБуев Евгений Михайлович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2022 - 06.2025 |
Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаИминиевые катионы, аминометилирование, алкены, карбоновые кислоты, кислотно-катализируемые реакции, насыщенные азагетероциклы, ациклические амины, триазинаны, аминали, оксазолидины, лекарственные вещества, антидепрессанты.
Код ГРНТИ31.21.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Проект направлен на разработку новых подходов к синтезу ациклических азотсодержащих соединений, а также родственных азагетероциклов. Алифатические амины обладают широчайшим спектром биологической активности и встречаются как в живой природе, так и в фармацевтической и технической химии. В частности, арилэтиламины и арилпропиламины являются структурными фрагментами большого количества природных нейромедиаторов и гормонов, а также их производные широко применяются в качестве лекарственных средств, таких как антидепрессанты, бронхолитики и антиконгестанты. Разработка простых и прямых методов их получения из легкодоступных соединений с минимальным количеством стадий, не требующих удаления активирующих и защитных групп и использования дорогостоящих катализаторов, является актуальной задачей.
Иминиевые катионы являются универсальными и легкодоступными интермедиатами в широком спектре реакций. Благодаря дешевизне исходных соединений для генерации иминиевых катионов in situ, последние являются привлекательными соединениями для непосредственного введения алкиламинометильного фрагмента в молекулу субстрата. В ходе выполнения проекта мы планируем использовать реакции иминиевых катионов с карбоновыми кислотами и замещенными алкенами для разработки методологии введения алкиламинометильного фрагмента и синтеза алкиламинов и азетидинов. Исследование данных реакций позволит подробно изучить селективность процессов аклиламинометилирования, влияние кислотного, фото- и металлокатализа, откроет путь к синтезу стиролов из арилуксусных кислот и азотсодержащих лекарственных соединений. Применимость разрабатываемых подходов будет продемонстрирована на синтезе ряда антидепрессантов, таких как флуоксетин, доксепин, амитриптилин, нортриптилин, имипрамин, лекарства для лечения синдрома дефицита внимания – атомоксетина, а также их аналогов из легкодоступных соединений. Таким образом, кроме цели развития органического синтеза и теоретической базы органической химии, проект имеет прикладной аспект в создании лаконичных методов синтеза антидепрессантов.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта нами будут изучены реакции иминиевых катионов с одноосновными карбоновыми кислотами и алкенами, представляющие собою процесс введения алкиламинометильного фрагмента в исходный субстрат. На основе реакции карбоновых кислот с иминиевыми катионами, протекающей с декарбоксилированием, будет предложен метод синтеза арилэтиламинов, являющихся ключевым структурным фрагментом антидепрессантов амиксетрина и глемансерина. Будет изучена домино-реакция арилуксусных кислот с иминиевыми катионами, приводящая к образованию стиролов. Будут определены границы применимости и условия протекания этих реакций.
Отдельное внимание в проекте будет уделено реакциям иминиевых катионов с алкенами, обладающими в том числе атомом галогена, алкокси или аминогруппами. Будет предложен метод синтеза арилпропил- и арилбутиламинов и азетидинов, исследовано влияние кислотного и фотокатализа, возможность проведения реакции радикальным путем. Кроме того, в ходе третьего года выполнения проекта также будет исследована реакция электроноакцепторных алкенов с иминиевыми катионами в присутствии нуклеофилов, позволяющая как проводить функционализацию алкенов, так и синтезировать насыщенных ациклические амины.
Комбинация предложенных в проекте подходов позволит разработать конкурентоспособную методологию синтеза стиролов и различных насыщенных алкиламинов из недорогих и широкодоступных реагентов. Возможности разработанного подхода будут продемонстрированы в синтезе ряда лекарственных средств, в том числе антидепрессантов флуоксетина, доксепина, амитриптилина, нортриптилина и имипрамина, а также их производных.
Конкретные ожидаемые результаты:
1) На основе реакции карбоновых кислот и иминиевых катионов будут разработаны методы синтеза арилэтиламинов и стиролов;
2) Будет изучена реакция алкиламинометилирования алкенов с помощью иминиевых катионов;
3) Будет изучена реакция алкенов, обладающих электроноакцепторными заместителями, с иминиевыми катионами в присутствии нуклеофилов;
4) На основе реакций алкенов с иминиевыми катионами будут разработаны методы синтеза арилпропиламинов, арилбутиламинов и азетидинов.
Все ожидаемые результаты соответствуют современному мировому уровню работ в данной области науки и будут опубликованы в серии статей в высокорейтинговых международных журналах (Synthesis, Eur. J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem., New J. Chem., Chem. Comm., Org. Lett.).
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе выполнения первого этапа проекта мы разработали новый подход к синтезу фармакофорных β-арилэтиламинов с помощью восстановительного алкиламинометилирования ароматических альдегидов. Ключевой стадией данного процесса является двойное восстановление 3-алкил-5-арилоксазолидинов с помощью триэтилсилана в среде трифторуксусной кислоты. 5-Арилоксазолидины, легкодоступные в одну стадию из ароматических альдегидов, N-алкил-α-аминокислот и параформальдегида, в среде трифторуксусной кислоты являются синтетическими эквивалентами бензильного и иминиевого дикатионов. В зависимости от условий реакции и заместителей в ароматическом ядре восстановление оксазолидинов протекает по трем направлениям: двойное восстановление оксазолидинового цикла и образование N,N-диметиларилэтиламинов; восстановление только иминиевого катиона и образование N,N-диметиларилэтаноламинов; перегруппировка Пикте-Шпенглера, восстановление только бензильного карбкатиона и образование N-метилтетрагидроизохинолинов, в том числе алкалоида техаунина.
Мы также предложили две модификации данного метода. Введение дополнительной стадии гидролиза 5-арилоксазолидина и последующее восстановление промежуточного арилэтаноламина позволило получить вторичные N-метиларилэтиламины, представляющие ценность для дальнейшей модификации. В том числе в три стадии был получен алкалоид N-метилтирамин с общим выходом 39% из 4-бензоилоксибензальдегида. Вторая модификация заключалась в использовании найденного нами мягкого способа циклораскрытия оксазолидинов циановодородом при кипячении их с ацетонциангидрином в этаноле, что приводило к 2-((2-гидроксиэтил)амино)ацетонитрилам. Последние были восстановлены триэтилсиланом с образованием N-метил-N-(цианометил)арилэтиламинов.
В ходе изучения реакции 5-арилоксазолидинов с циановодородом мы обратили внимание на возможность проведения реакции оксазолидинов с нитрилами. Было выяснено, что оксазолидины в реакции с бензонитрилами ведут себя как аналоги арилэтаноламинов, теряя метиленовую группу и вступая в реакцию Риттера. Нами было развито это направление и изучена реакция Риттера арилэтаноламинов, полученных из оксазолидинов, с бензонитрилами, ацетонитрилом, бензилцианидом и этил циклоалкилиденцианоацетатами. Мы показали, что при проведении этих реакций в среде хлорной кислоты при комнатной температуре происходит образование 2-метиламино-1-(ациламино)-1-арилэтанов. Последние были нами циклизованы в 2,4-диарилимидазолины при простом нагревании в н-бутаноле с насадкой Дина-Старка, дополнительной стадией они также могут быть окислены до имидазолов. Так, изучение реакции Риттера, позволило разработать линейный подход к синтезу имидазольного ядра, который может быть остановлен на стадии как 2-метиламино-1-(ароиламино)-1-арилэтанов, так и 2,4-диарилимидазолинов. Эффективность обнаруженных реакций была продемонстрирована в пятистадийном синтезе N-метил-2,4-диарилимидазолов из ароматических альдегидов с общими выходами 42‒49%.
Публикации
1. Смородина А.А., Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Arylethanolamines in Ritter reaction: Synthesis of 2,4-Diarylimidazole Core Asian Journal of Organic Chemistry (AsianJOC), Asian Journal of Organic Chemistry, 2023, 12(2), e202200656 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1002/ajoc.202200656
2. Смородина А.А., Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. New synthesis of 4-arylimidazoles via Ritter reaction В книге: Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing. сборник тезисов шестой Международной научной конференции. Российский университет дружбы народов. Москва, В книге: Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing. сборник тезисов шестой Международной научной конференции. Российский университет дружбы народов. Москва, 2022. С. 251. (год публикации - 2022)
3. Смородина А.А., Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. REACTIONS OF 5-ARYLOXAZOLIDINES AND THEIR DERIVATIVES WITH NUCLEOPHILES VI Международная научно-практическая конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022), Сборник тезисов: VI Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022) Екатеринбург, 7–11 ноября 2022 года (год публикации - 2022)