КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-00275

НазваниеИспользование неклассических восстановителей для реакции селективного восстановительного аминирования

РуководительПодъячева Евгения Сергеевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2024 

Конкурс№70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словавосстановительное аминирование, фосфонаты, формальдегид, метилирование

Код ГРНТИ31.21.00; 31.21.19

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Восстановительное аминирование широко используется в синтезе азотсодержащих фрагментов в структуре лекарственных субстанций (Afanasyev et al, Chemical Reviews, 2019, 119, 23, 11857-11911). Данное литературное исследование показывает, что наиболее часто в целевом процессе в качестве восстановителей используются боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, трисацетоксиборгидрид натрия и водород. Недостатками гидридных восстановителей является их чувствительность к влаге и кислороду воздуха, токсичность самих реагентов или побочных продуктов, образующихся при их разложении, таких как диборан и HCN, а также образование эквимолярного количества отходов. Кроме образования взрывоопасных смесей с кислородом, водород в сочетании с простыми катализаторами восстановительных процессов, таких как палладий на угле, показывает низкую селективность восстановительного аминирования даже при использовании мягких условий (Synthesis, 2019, 51, 13, 2667-2677). Восстановительные агенты со связью P-H, например, NaH2PO3, NaH2PO2, H3PO2, являются нетоксичными и эффективными для различных типов восстановительных превращений, таких как восстановление кратных связей С-С и С-гетероатом, дегалогенирование, деоксигенирование и т.д. (Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 7879-7906). Однако существует очень ограниченное количество примеров использования P-H восстановителей в реакции восстановительного аминирования. Одна из целей данного проекта – разработка подходов к восстановительному аминированию в присутствии гипофосфита натрия. Мы планируем использовать нетоксичный и экологически безопасный NaH2PO2 в целевом процессе без катализаторов на основе переходных металлов, поскольку важным аспектом синтеза особенно азотсодержащих лекарственных субстанций является отсутствие следов тяжелых металлов в конечном продукте. С другой стороны, альдегиды сами по себе могут выступать восстановителями в разных реакциях. Одним из самых перспективных с этой точки зрения соединений является формальдегид. Поэтому второй целью данного проекта является упрощение реакции Эшвайлера-Кларка с использованием формальдегида для синтеза чувствительных к кислотной среде азотсодержащих соединений.

Ожидаемые результаты
В результате данного проекта будут разработаны экологически безопасные подходы к реакции восстановительного аминирования. Данный проект позволит получить широкий спектр азотсодержащих соединений с использованием дешевых и доступных в больших количествах соединений с P-H связью или формальдегида в качестве восстановителей. Будут синтезированы биологически активные амины без применения дорогостоящих и токсичных катализаторов на основе переходных металлов. Следовательно, использование разработанных в данном проекте подходов позволит сократить затраты усилий на тщательную очистку лекарственных субстанций от следов опасных соединений переходных металлов.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Разработан эффективный и селективный метод восстановительного аминирования с использованием гипофосфита натрия (NaH2PO2) в качестве восстановителя. NaH2PO2 является нетоксичным, стабильным и доступным в больших количествах восстановительным агентом, который способен составить конкуренцию классическим восстановительным системам, используемым в реакции восстановительного аминирования. Высокая универсальность процесса была продемонстрирована с помощью введения широкого спектра карбонильных соединений и аминов в целевой процесс. Многие чувствительные функциональные группы не затрагивались в условиях реакции. Синтез успокоительного препарата Ладастена продемонстрировал практическую значимость разработанного метода. Синтез третичных аминов из карбонильных соединений и формамидов был разработан с использованием гипофосфита натрия в качестве восстановителя. Подробно изучена субстратная специфичность разработанного процесса. Показано, что в большинстве случаев не требуется хроматографическая очистка продуктов. Ряд функциональных групп, таких как кратные связи, в том числе терминальная тройная, CN, BnO, гетероароматические фрагменты не затрагивались в условиях реакции. Введение в реакцию формамидов различной структуры показало, что формамиды циклических аминов приводят к более высокой эффективности разработанного процесса.

 

Публикации

1. Клюев Ф., Кузнецов А., Афанасьев О., Рунихина С., Кучук Е., Подъячева Е., Цыганков А., Чусов Д. Sodium Hypophosphite as a Bulk and Environmentally Friendly Reducing Agent in the Reductive Amination Oranic Letters, Org. Lett., 2022, 24, 42, 7717-7721 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c02807

2. Фаткулин А.Р., Корочанцев В, Афанасьев О.И., Подъячева Е., Чусова О., Муратов Д.В., Годовикова М.И., Семенов С, Чусов Д. Sodium hypophosphite mediated reductive amination of carbonyl compounds with N,N-dialkylformamides New Journal of Chemistry, New. J. Chem., 2023, (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1039/D3NJ00728F

3. - Найден дешевый и экологичный способ для производства основы лекарств, красителей и пестицидов Сайт РНФ, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Представлен подход к реакции метилирования аминов с помощью формальдегида без использования муравьиной кислоты. Данный процесс проявляет большую селективность и толерантность по отношению к субстратам с кислотно-чувствительными защитными группами и гетероароматическими фрагментами по сравнению с классическими условиями Эшвайлера-Кларка с HCOOH. Защитные группы играют важную роль в синтезе сложных природных биологически активных соединений, которые часто содержат в структуре гетероароматические фрагменты. Показано, что в условиях реакции не затрагиваются циклопропановое кольцо и кратные связи. Процесс можно легко масштабировать. С помощью разработанного метода было синтезировано соединение, обладающее фунгицидной активностью, Бутенафин.

 

Публикации

1. Бирюков К.О., Подъячева Е.С., Тарабрин И., Афанасьев О.И., Чусов Д.А. Simplified Version of the Eschweiler−Clarke Reaction Journal of Organic chemistry, J. Org. Chem., 2024, 89, 5, 3580-3584 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c02476

Возможность практического использования результатов
не указано