Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В отчетный период в рамках выполнения 1 этапа исследования произведен набор материала пациентов с ишемической болезнью сердца (242 человека) и контрольной группы (40 человек). Проведена комплексная оценка функциональных показателей, полученных в результате проведения клинических, ангиографических, допплерографических исследований у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и группы контроля. Оценивались клинико-анамнестические данные пациентов. Из инструментальных методов всем пациентам проводились электрокардиографическое исследование, Холтеровское мониторирование электрокардиограммы (по показаниям), ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий, эхокардиографическое исследование. Также все пациенты были обследованы с помощью коронароангиографии с последующей балльной оценкой выраженности коронарного атеросклероза по шкале Syntax I. Также оценивали результаты общеклинических лабораторных исследований: общего анализа и биохимического исследования крови; Проведено психологическое тестирование пациентов основной (с различной тяжестью течения ИБС) и контрольной групп. Для этого нами использованы ряд опросников. Выделение типов отношения к болезни проводилось с помощью личностного опросника (ЛОБИ) Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. При обследовании с помощью данного опросника были получены данные, позволившие детализировать соматопсихические аспекты заболевания у больных, страдающих ИБС. У пациентов перед аортокоронарным шунтированием (АКШ) преобладали тревожный, неврастенический, сенситивный и паранойяльный типы отношения к болезни. Обнаружена достоверно большая частота встречаемости эйфорического типа реагирования на болезнь у пациентов с невыраженным атеросклерозом в сравнении с группой с тяжелым поражением коронарного русла. Отмечено преобладание паранойяльного, ипохондрического и апатического типов отношения к болезни в старших возрастных группах. В целом же пациенты с ИБС всех групп продемонстрировали тенденции к нарастанию эргопатического и гармоничного типов реагирования, которые определяют наличие трезвой оценки своего состояния здоровья и значимость для личности трудовой деятельности. Диагностика толерантности к неопределённости проводилась с помощью шкалы Д. МакЛейна в адаптации Е.Г. Луковицкой, по данным которой обращает на себя внимание обратная корреляционная связь между результатами по шкалам толерантности к неопределенности и отношения к сложным задачам – и выраженностью атеросклеротического поражения венечных артерий, что подтверждалось баллами по шкале SYNTAX-I. Определение стратегий поведения в стрессовых ситуациях и способов их преодоления проводили с помощью опросника «Способы совладающего поведения», разработанного Р. Лазарусом и С. Фолкман (1988) в адаптации Т. Л. Крюковой и соавт. (2004), по результатам которой отмечена достоверно меньшая встречаемость таких копинг-стратегий, как «поиск социальной поддержки» и «принятие ответственности» у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Изучение показателей жизнестойкости проводили с помощью методики С. Мадди в адаптации Е.Н. Осина, Е.И. Рассказовой; показателей осмысленности жизни – с помощью теста смысложизненных ориентаций Д.А. Леонтьева. Обращает на себя внимание достоверное снижение общего показателя осмысленности жизни, его уровня, а также баллов по шкалам «цели в жизни», «результативность жизни», «локус контроля – я» у пациентов по мере нарастания признаков поражения коронарных артерий в сравнении с показателями контрольной группы. Проведен забор биологического материала (крови) пациентов с ИБС и контрольной группы с различной тяжестью течения заболевания. Среди обследуемых пациентов выделена группа с мультифокальным атеросклерозом (51 человек), наличием нарушений ритма (57 человек), сопутствующей патологией (сахарный диабет – 55 человек). Артериальную гипертензию имело подавляющее большинство исследуемых – 231 человек. У 78 пациентов с ишемической болезнью сердца и 10 человек контрольной группы проведен иммуноферментный анализ (ELISA) с использованием наборов для количественного определения, согласно инструкции производителя, с целью определения биомаркеров неспецифического субклинического воспаления (интерлекина-1-бета человека (ИЛ-1-бета); фактора некроза опухолей альфа), матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1); матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3); матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9); маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелиальной синтазы оксида азота (еNOS); эндоглина/CD105; специфической молекулы эндотелиальных клеток-1 (ESM-1); ростового фактора дифференцировки-15 (GDF-15/MIC-1)); маркера апоптоза (человеческого лиганда семейства TNF, индуцирующего апоптоз (TRAIL); белка p53; Bcl-2). Выявлено повышение уровня циркулирующих маркеров ИЛ-1-бета и ММП-9 по мере увеличения тяжести как атеросклеротического поражения коронарных артерий, так и артериальной гипертензии. Также отмечена обратная корреляционная связь между значениями ИЛ-1-бета и фракцией выброса левого желудочка. Обнаружена прямая корреляционная связь уровня ИЛ-1-бета с маркером апоптоза – белком p53, который в свою очередь коррелировал со значениями С-реактивного белка. При анализе значений ММП-1 отмечена прямая корреляционная связь с балльной оценкой по шкале SYNTAX-I и с выраженностью коронарного атеросклероза; также отмечена обратная корреляционная связь с наличием инфаркта миокарда в анамнезе. Также выявлено достоверное преобладание определенных типов отношения к болезни и преобладающей стратегии совладания у пациентов с высокими значениями данного маркера. Рассматривая результаты исследования уровня ММП-3 у больных с ИБС, отмечена прямая корреляционная связь с нейтрофильно-лимфоцитарным соотношением, нарастанием выраженности коронарного атеросклероза и обратная корреляционная связь – с конфронтационным копингом. При проведении статистического анализа связи уровня GDF-15 с клинико-инструментальными показателями больных с ИБС, обнаружена прямая корреляционная связь данного маркера с наличием инфаркта миокарда в анамнезе, стадией сердечной недостаточности, количеством шунтируемых артерий при проведении операции АКШ, а также апатическим типом отношения к болезни согласно опроснику ЛОБИ. Проанализированы результаты исследования маркеров эндотелиальной дисфункции эндоглина и эндокана у пациентов с ИБС и в группе контроля. Отмечены более высокие показатели уровня эндоглина у пациентов с невыраженным атеросклерозом коронарных артерий в сравнении с показателями пациентов с гемодинамически значимым поражениям сосудов сердца. При этом уровни эндокана значимо возрастали по мере прогрессирования атеросклероза, а также, согласно данным опросников, обнаружены связи с рядом психологических особенностей личности: анозогнозическим типом отношения к болезни, отношением к неопределенным ситуациям, а также уровнем жизнестойкости, осмысленности жизни, баллами по субшкалам «цели в жизни», «локусом контроля-жизнь». Следовательно, на основании проведенных исследований изучена распространённость, клиническая и прогностическая значимость психологических особенностей личности и выявлены наиболее значимые паттерны психоэмоционального и функционального статуса, а также влияние субклинического воспаления, эндотелиальной дисфункции и апоптоза на течение и прогноз ишемической болезни сердца у жителей Крымского региона.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
1.В лабораторных условиях проведено исследование методом мультиплексной аллель-специфической полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией. Целевому анализу подвергались полиморфные маркеры: T-511C в гене IL1β (rs16944), C3953T в гене IL1β (rs1143634), Lys198Asn в гене EDN1 (rs5370), C786T в гене NOS3 (rs2070744), МАОА, Val(158)Met в гене COMT, однонуклеотидный полиморфизм мутации G/T генетического маркера rs6323 гена MAOA, аллельный полиморфизм гена IL1RN. 2. Изучена связь полиморфных вариантов генов интерлейкина-1β, антагонистов рецепторов гена интерлейкина-1, моноаминооксидазы, катехол-О-метилтрансферазы, эндотелина-1, NO-синтазы у пациентов с различной тяжестью течения ишемической болезни сердца в зависимости от психологических особенностей личности. 3. Определена частота встречаемости различных вариантов полиморфизма генов у пациентов с ишемической болезнью сердца и степень их ассоциированности с данной патологией у жителей Республики Крым; 4. Установлена взаимосвязь между генотипом, клиническими проявлениями и нейропсихологическими характеристиками пациента в группах исследования; 5. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием программного обеспечения «Statistica 10.0». Для данных, выраженных в дихотомической шкале, в качестве описательных статистик использовали абсолютные и относительные частоты. Для данных, представленных в порядковой или количественной шкалах, в качестве описательных статистик использовали медиану (Me) и интерквартильный размах (Q25; Q75). Для оценки статистической значимости различий между двумя группами по каким-либо параметрам использовали критерий Манна-Уитни. Для оценки статистической связи между двумя признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена с оценкой его значимости. Достоверными считали различия при р<0,05. 6. При изучении однонуклеотидного полиморфизма промоторной области гена IL1β С(-511)Т, выявлены достоверные различия в частоте встречаемости мутантного варианта аллели в промоторной области гена IL1β между группой контроля и у пациентов с ишемической болезнью сердца. В контрольной группе основным вариантом является аллельный вариант С, в то время как в группе пациентов более чем в половине случаев – аллель Т. Анализ встречаемости аллельных сочетаний гомо- и гетерозигот в группах контроля и у пациентов с ИБС, также говорит о том, что носительство аллели Т, особенно в случае гомозиготного сочетания ТТ, является фактором, ассоциированным с атеросклеротическим процессом. Частоты аллелей С и Т в кодирующей части гена C(+3953)T (rs 1143634), в экзоне 5 в группах контроля и пациентов с ишемической болезнью сердца достоверно не различались. Однако в группе пациентов достоверно чаще встречалось аллельное гомозиготное сочетание ТТ. Частота гетерозиготного носительства СТ при этом в группе пациентов была достоверно ниже по сравнению с группой контроля – аллель С оказывает защитное действие относительно возможности развития атеросклеротического поражения коронарных сосудов. Частоты аллельных вариантов однонуклеотидного полиморфизма гена эндотелина 1 в положении +5665 (rs5370), с заменой G на Т, приводящей к замене лизина на аспарагин в положении 198 (лиз198асн) аминокислотной последовательности из 212 аминокислот в группе контроля и у пациентов с ишемической болезнью сердца достоверно различались. В то время как в контрольной группе в основном регистрировалась аллель дикого типа G, в группе пациентов в более чем в половине случав регистрировалась мутантная аллель Т. Носительство аллели Т, так и аллельные сочетания GT и TT были ассоциированы с развитием ишемической болезни сердца. Частоты аллелей исследованного полиморфизма промоторной области гена эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS) С(-786)Т (rs 2070744) в положении дикого типа (С) и мутантной (Т) статистически значимо различны. Частота основного варианта аллели С, составляющая в группе контроля 0,675, в группе пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, резко снижена и равна лишь 0,3813. Регистрируется увеличение частот гомозиготных сочетаний как ТТ, так и СС, при сниженной доле гетерозигот СТ, что свидетельствует о снижении выживаемости гетерозиготных носителей в популяции. При этом в группе пациентов значительно увеличена частота гомозиготного сочетания ТТ и гетерозиготного ТС, при значительном снижении гомозиготного сочетания СС по сравнению с группой контроля. При анализе полиморфизма генов СОМТ, МАОА достоверных различий по частоте аллелей и аллельных сочетаний между представителями группы контроля и с подтвержденной ишемической болезнью сердца не выявлено. В результате исследования частот встречаемости полиморфных аллелей и аллельных сочетаний VNTR-маркеров гена антагониста рецептора интерлейкина 1 (IL1RN) видно, что и в контрольной группе, и в группе пациентов с ИБС выявляются почти все полиморфные варианты исследуемой генетической области: наиболее часто встречающимися аллелями были 1-я и 4-я, однако частоты их встречаемости в сравниваемых группах достоверно различались. Так, 1-я аллель встречалась в группе пациентов достоверно реже, чем в контроле, а 4-я, напротив, достоверно чаще. Также регистрируется достоверно более частое присутствие в группе пациентов 6-й аллели. Анализ аллельных сочетаний свидетельствует о том, что сочетание более коротких аллелей, в данном случае 1/1 и 1/2, является фактором, снижающим вероятность развития атеросклеротического процесса, в то время как гомозиготное носительство 4-й аллели (4/4) представляется предрасполагающим фактором к развитию ишемической болезни сердца. 7. При определении показателей осмысленности жизни с помощью теста смысложизненных ориентаций Д.А. Леонтьева и изучении однонуклеотдиных полиморфизмов гена EDN1 Lys198Asn rs5370 в общей выборке были установлены существенные различия (p=0,03; Хи-квадрат Пирсона): можно отметить тенденцию к увеличению встречаемости генотипа GG у лиц с высоким общим баллом Осмысленности жизни. Также статистически значимые различия обнаружены при диагностике толерантности к неопределённости: можно отметить тенденцию к уменьшению количества баллов по субшкале «отношение к сложным задачам», связанную с аллелью Т. При исследовании показателей пациентов с ИБС в зависимости от преобладающих типов отношения к болезни, были обнаружены статистически значимые различия, связанные с частотой встречаемости Ипохондрического типа отношения к болезни и геном EDN1 Lys198Asn rs5370 (p=0,02; Критерий Краскела-Уоллиса). При изучении данного полиморфизма, можно отметить увеличение баллов по шкале ипохондрии, связанное с генотипом GT у пациентов с ИБС. Для полиморфизма eNOS C786T rs2070744 в общей выборке можно отметить тенденцию к уменьшению уровня жизнестойкости, связанную с аллелем Т (p=0,03; Хи-квадрат Пирсона). В общей выборке были обнаружены существенные различия по общему баллу выраженности жизнестойкости и полиморфизмом гена COMT Val158Met rs4680: можно отметить тенденцию к уменьшению уровня жизнестойкости, связанную с аллелью G. Также отмечена ассоциативная связь генотипа GA c баллами по субшкале «контроль. При изучении типов отношения к болезни и полиморфизма гена COMT Val158Met rs4680 у пациентов с ИБС и Эйфорическим типом по ЛОБИ обнаружены интересные данные (p=0,006; Критерий Краскела-Уоллиса): можно отметить, что генотипы GA и AA в равной степени увеличивали балл по шкале «ЛОБИ Ф - эйфория» (возможно, признак носит доминантый характер). При статистической обработке среди пациентов с ИБС были обнаружены существенные различия между полиморфизмом гена IL1RN rs2234663 и показателем общей выраженности жизнестойкости. Также были обнаружены существенные различия в показателях типов отношения к болезни, а именно с Тревожным («ЛОБИ Т») (р=0,03, Критерий Краскела-Уоллиса), Обсессивно-фобическим («ЛОБИ О») (р=0,02, Критерий Краскела-Уоллиса) и Эйфоричесим («ЛОБИ Ф») (р=0,03, Критерий Краскела-Уоллиса) типами. 8. Опубликовано 10 статей в рецензируемых журналах (8 SCOPUS).