КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 22-25-00293

НазваниеСовместное инкапсулирование препаратов в наночастицы как новая стратегия комбинированной терапии злокачественных новообразований молочной железы

РуководительНикольская Елена Дмитриевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля Российской академии наук, г Москва

Годы выполнения при поддержке РНФ 2022 - 2023 

КонкурсКонкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-505 - Технология фармацевтических препаратов и лекарственных форм

Ключевые словаполимерные наночастицы, доксорубицин, вориностат, множественная лекарственная устойчивость, опухолевые клетки, комбинированная химиотерапия, синергизм, рак молочной железы

Код ГРНТИ76.31.33


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Рост заболеваемости и низкий уровень пятилетней выживаемости пациентов с раком молочной железы (РМЖ) делает актуальной задачу совершенствования терапии данного заболевания. Современные тенденции в подходах к лечению РМЖ связаны с использованием комбинированной терапии, направленной на ингибирование сразу нескольких путей образования и роста опухолевых клеток. Серьезным ограничением данного подхода является возникновение побочных реакций, зачастую превышающих нежелательные эффекты от каждого отдельного препарата. На сегодняшний момент инкапсулирование веществ в матрицу носителя является эффективным подходом для улучшения профиля безопасности препарата. Снижению нежелательных эффектов также способствует тот факт, что препараты в носителе накапливаются специфично в органе-мишени за счет эффекта повышенной проницаемости и удерживания. Более того, инкапсуляция в носитель позволяет преодолеть химиорезистентность препаратов при проведении химиотерапии. Целью заявляемого проекта является получение наночастиц на основе ПЛГА-ПЭГ с совместным инкапсулированием доксорубицина и вориностата для лечения рака молочной железы. ПЛГА одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для клинических применений и является биосовместимым и биодеградируемым полимером, способным к замедленному высвобождению инкапсулированных молекул. Модификация поверхности наночастиц ПЛГА с помощью ПЭГ предложена для улучшения фармакокинетического профиля наночастиц. Выбор лекарственной комбинации для инкапсулирования обусловлен, прежде всего, механизмом действия выбранных препаратов. Так, доксорубицин является антрациклиновым антибиотиком, действие которого основано на ингибировании ключевого фермента синтеза ДНК топоизомеразы II и интеркаляции, что приводит к нарушению синтеза ДНК в клетке. Вориностат является ингибитором гистоновых деацетилаз (HDAC), одобренным для лечения гематологических злокачественных новообразований. В настоящее время активно изучается эффективность применения вориностата для лечения солидных опухолей, а также возможность его использования в комбинации с другими препаратами. Показано, что ингибиторы HDAC могут усиливать цитотоксичность ингибиторов топоизомеразы (топо) II антрациклинового типа, таких как доксорубицин и эпирубицин [1]. В данном проекте впервые будет изучено оптимальное соотношение указанных препаратов, при котором будет наблюдаться синергизм в отношении широкой клеточной панели, затрагивающей большую часть подтипов РМЖ. Будут впервые получены наночастиц ПЛГА-ПЭГ с совместным инкапсулированием указанных препаратов в оптимальном соотношении. Впервые будет продемонстрирована эффективность полученной системы in vitro и in vivo для лечения РМЖ. В целом, проект отражает современные тенденции в подходах к лечению онкологических заболеваний. Совместное инкапсулирование доксорубицина и вориностата в наночастицы ПЛГА-ПЭГ является перспективной стратегией лечения РМЖ, поскольку совмещает в себе преимущества комбинированной терапии двух препаратов, чей механизм действия направлен на нарушение регуляции клеточного цикла с помощью разных путей, и улучшение профиля безопасности и эффективности, обусловленное специфичностью действия системы и уменьшением химиорезистентности. Литература: 1) Munster P. N. et al. Phase I trial of vorinostat and doxorubicin in solid tumours: histone deacetylase 2 expression as a predictive marker // British journal of cancer. – 2009. – Т. 101. – №. 7. – С. 1044-1050.

Ожидаемые результаты
Целью данного проекта является получение наночастиц на основе ПЛГА-ПЭГ с совместным инкапсулированием цитотоксического препарата (доксорубицина) и HDACi (вориностата) для эффективной терапии РМЖ. В результате выполнения проекта: 1) впервые будет проведена оценка цитотоксической активности комбинации доксорубицина и вориностата в различных соотношениях в отношении клеточных линий рака молочной железы SKBR3, MDA-MB-231, MCF7, MCF7/ADR, HCC-1954, а также в отношении сфероидных моделей MDA-MB-453, MCF7 и SKBR3; 2) впервые для данной комбинации будет рассчитан комбинаторный индекс по методу Chou–Talalay и будет определен эффект (синергизм, антагонизм, аддитивный эффект); будет проведена оценка уровеня апоптоза, индуцированного комбинацией доксорубицина и вориностата в соотношении, проявляющем наиболее сильный синергизм; 3) впервые будет разработан метод получения наночастиц ПЛГА-ПЭГ с совместным инкапсулированием доксорубицина и вориностата в соотношении, проявляющим наиболее сильный синергизм, а также будет проведено полное исследование полученных систем доставки различными физико-химическими методами; будет проведена оценка гемолитической активности полученных наночастиц ПЛГА-ПЭГ для подтверждения их гемосовместимости; 4) впервые будет исследована цитотоксическая активность полученных наночастиц в отношении клеточных линий рака молочной железы SKBR3, MDA-MB-231, MCF7, MCF7/ADR, HCC-1954 и сфероидных моделей MDA-MB-453, MCF7 и SKBR3; будет проведена оценка действия комбинации препаратов в составе наночастиц (синергизм, антагонизм, аддитивный эффект); будет изучен уровень апоптоза, индуцированного комбинацией доксорубицина и вориностата в составе наночастиц; будет проведена оценка интернализации полученных наночастиц с помощью лазерной конфокальной микроскопии; 5) впервые будет исследована противоопухолевая эффективность наночастиц ПЛГА-ПЭГ, нагруженных вориностатом и доксорубицином, на ксенотрансплантатах клеток линии MDA-MB-231 на мышах линии BALB/с nude; будет проведена оценка острой токсичности полученных наночастиц и изучено их биораспределение на мышах линии BALB/с nude. В целом, проект направлен на разработку нового подхода лечения рака молочной железы. В результате выполнения проекта будут получены новые фундаментальные данные о комбинированном действии как свободных, так и инкапсулированных субстанций доксорубицина и вориностата в отношении широкой панели клеток РМЖ. Практическая значимость проекта будет представлена результатами экспериментов доклинических испытаний разработанных наночастиц, на основании чего будет оценена перспективность предложенного подхода лечения РМЖ в клинической практике.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ