Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В настоящей работе был осуществлен синтез комплексов меди(II) на основе серии бис-гетарилгидразонов (H2L1 - H2L6) – продуктов конденсации гетероциклических гидразинов (2-гидразинохинолина, 2-гидразино-4,6-диметилпиримидина, 2-гидразинобензоксазола, 2-гидразинобензтиазола, 2-гидразинобензимидазола, 2-гидразинофталазина) с 2,6-диацетилпиридином. Строение бис-гетарилгидразонов было установлено методами ЯМР 1Н и ИК спектроскопии. Также с помощью методов квантово-химического моделирования определены наиболее устойчивые таутомерноые формы бис-гетарилгидразонов в газовой фазе и среде ДМСО. При взаимодействии бис-гетарилгидразонов H2L1 - H2L6 с солями меди(II) получены би- и моноядерные комплексы структура, которых определяется природой ацидолиганда. Строение и свойства комплексов были изучены методами ИК, УФ-видимой, ЭПР, EXAFS (XANES) спектроскопии, цикловольтамерометрии и рентгеноструктурного анализа. При взаимодействии бис-хинолилгидразона (H2L1) и бис–пиримидилгидразона (H2L2) с перхлоратом и нитратом меди(II) получены смешанновалентные димерные комплексы состава [CuICuII(H2L)2]X3 (X = NO3-, ClO4-), в которых ион Cu(II) находится в искаженном октаэдрическом окружении, а ион Cu(I) - в искаженном тетраэдрическом. При взаимодействии H2L1 и H2L2 с хлоридом и бромидом меди(II) образуются моноядерные асимметричные [Cu(H2L)]Cl и [Cu(H2L)Br]Br металлохелаты с искаженным квадратно-пирамидальным строением координационного узла. Две ветви бис-гетарилгидразонового лиганда в комплексе находятся в различной таутомерной форме - одна в хинолоновой (пиримидоновой), а другая - в гидразинохинолиновой (гидразинопиримидиновой). При взаимодействии бис-бензоксазолилгидразона (H2L3) и бис-бензтиазолилгидразона (H2L4) с солями Cu(II) были получены моноядерные комплексы общей формулой [Cu(HL)NO3], [Cu(HL)A]ClO4 (A = Н2О или С2Н5ОН), [Cu(HL)X] (X = Cl, X = Br). Молекула H2L3 (H2L4) в комплексах выступает как N4-донорный лиганд в монодепротонированной бензоксазоловой (бензтиазоловой) таутомерной форме. Координационный полиэдр во всех комплексах имеет строение квадратной-пирамиды, образованной атомом азота пиридинового кольца, двумя атомами азота азометинового фрагмента, а также атомом азота депротонированного бензоксазольного (бензтиазольного) фрагмента. Вершину пирамиды занимают галогенид-или нитрат-ионы. В случае использования перхлората Cu(II) - молекула воды или этанола. При взаимодействии бис-бензимидазолилгидразона (Н2L5) и бис-фталазинилигидразона (Н2L6) с нитратом и перхлоратом меди(II) образуются биядерные комплексы состава 2:2 (металл : лиганд) общей формулой [Cu2(НL)2]X2 (X = NO3-, ClO4-). Бис-гетарилгидразон в комплексах выступает в пентадентатной монодепротонированный несимметричной форме. Каждый ион Cu характеризуется искаженным квадратно-пирамидальным строением координационного узла. При взаимодействии H2L5 и H2L6 с хлоридом и бромидом меди(II) образуются моноядерные комплексы состава [Cu(НL)Y] (Y = Cl, Br). Координационный полиэдр, как и в случае металлохелатов на основе бис-безоксазолил- и бензтиазолилгидразона имеет строение квадратной пирамиды. Проведением биологических испытаний показало, что бис-гетарилгидразоны, за исключением бис-бензимидазолилгидразона (Н2L5), активности по отношению к клеткам линий Hep2 и HepG2 не проявляют, тогда как его координационные соединения меди(II) показывают значительную цитотоксическую активность, в несколько раз превышающую активность цисплатина и карбоплатина. Анализ полученных данных показал, что наибольшую цитотоксическую активностью на линии клеток Hep2 и HepG2 из всех полученных соединений проявляют комплексы на основе бис-хинолилгидразона (H2L1). Исходя из полученных результатов, на данном этапе работ можно предположить, что цитотоксические свойства комплексных соединений в большей степени определяется способом координации меди с органическим полидентатным лигандом, и в меньшей степени зависит от природы неорганического аниона.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В настоящем исследовании был осуществлен синтез комплексов меди(II) на основе серии бис-гетарилгидразонов (H2L1-H2L12) – продуктов конденсации гетероциклических гидразинов (2-гидразинохинолина; 2-гидразино-4,6-диметилпиримидина; 2-гидразинобензоксазола; 2-гидразинобензтиазола; 2-гидразинобензимидазола; 2-гидразинофталазина) с диацетилом и аценафтехиноном. При взаимодействии бис-гетарилгидразонов H2L1-H2L12 с солями меди(II) получены моно, би- и трехъядерные комплексы структура которых определяется строением дикарбонильного и гетероциклического фрагментов, а также природой ацидолиганда. Строение и свойства комплексов были изучены методами ИК, УФ-видимой, ЭПР, спектроскопии, цикловольтамерометрии и рентгеноструктурного анализа. При взаимодействии бис-гетарилгидразонов диацетила H2L1-H2L6 с хлоридом и бромидом меди(II) образуются моноядерные комплексы состава 1:1 (металл : лиганд) с общей формулой [Cu(H2L)Y2] (Y = Cl-, Br-), где H2L – бис-гетарилгидразон в четырехдентатной N4 – донорной молекулярной гидразоновой таутомерной форме. При взаимодействии H2L1, H2L2 и H2L4 с нитратом и перхлоратом меди(II) образуются биядерные комплексы катионного типа состава 2:2 (металл:лиганд) с общей формулой [Cu2(HL)2]X2∙nН2О (X = NO3-, ClO4-), где HL – бис- гетарилгидразон в тетрадентатной N4 – донорной монодепротонированной форме. При взаимодействии бис - бензоксазолилгидразона диацетила (H2L3) с перхлоратом и нитратом меди(II) образуются комплексы трехъядерного [Cu3(HL3)2(L3)] 2ClO4 и моноядерного [Cu(L3)] строения. HL3 и L3 – бис-гидразон в моно- и дваждепротонированной форме соответственно. Координационный полиэдр вокруг каждого иона меди в трехъядерном металлохелате представляет собой квадратную пирамиду. Хелатный узел моноядерного комплекса имеет тетраэдрического строение. При взаимодействии бис - фтализинилгидразона диацетила (H2L6) с перхлоратом и нитратом меди(II) были получены моноядерные комплексы общей формулой [Cu(HL6)H2O]Х (X = NO3-, ClO4-). Бис-гидразон в комплексах находится в монодепротонированной несимметричной таутомерной форме и ведет себя как тетрадентатный донорный лиганд. На основе бис-гидразонов аценафтехинона H2L7, H2L8 с перхлоратом и нитратом меди(II) образуются моноядерные комплексы состава [Cu(H2L7)С2H5OH]2Х и [Cu(H2L8)С2H5OH]2Х (X = NO3-, ClO4-), где H2L7 и H2L8 – бис-хинолил и пиримидилгидразон в молекулярной гидразонной форме. Комплексы на основе H2L9 - H2L12 имеют общую формулу [Cu(HL)А]Х, где HL – монодепротонированная форма соответствующего бис-гетарилгидразона, А – молекула растворителя. С галогенидами Cu(II) на основе бис-гидразонов H2L7, H2L8, H2L12 комплексы имеют моноядерное строение состава [Cu(H2L)Y]Y (Y = Сl-, Br-), где H2L – соответствующий бис-гетарилгидразон в молекулярной тридентатной форме. В то время как на основе галогенидов Cu(II) c лигандными системами H2L9 - H2L11 образуются пентакоординированные металлохелаты состава [Cu(HL)Y] (Y = Сl-, Br-), где HL – монодепротонированная форма соответствующего бис-гетарилгидразона. Исследование действия комплексов меди(II) с бис-гетарилгидразонами 2,6-диацетилпиридина, диацетила и аценафтехинона на опухолевые (Hep-2 и HepG2) и неопухолевые (MRC-5) клеточные линии человека in vitro показало, что цитотоксическая активность металлохелатов значительно превышает активность исходных лигандов, а также коммерчески используемого препарата - цисплатина. При этом большое влияние на цитотоксические свойства комплексов оказывает строение дикарбонильной составляющей лигандной системы. Так, было установлено, что цитототоксический эффект комплексов на основе перхлората Cu(II) с бис-хинолил- и бензимидазолилгидразонами увеличивается в ряду: диацетил < аценафтехинон < 2,6-диацетилпиридин. Кроме строения карбонильного фрагмента на активность комплексов влияет природа гетероцикла и ацидолигнда. Сравнение цитотоксических свойств комплексов на основе хлорида меди с бис-гетарилгидразонами 2,6-диацетилпиридина по отношению к раковым клеткам НерG2 показало, что наиболее активными среди них являются соединения с конденсированными шестичленными циклами (фталазиновым и хинолиновым). Замена бензимидазольного на бензоксазольный фрагмент в молекуле лиганда приводит к увеличению активности на линии клеток HepG2 больше, чем в два раза. В комплексах на основе бромида меди наблюдается несколько другая зависимость цитотоксичности комплексов от природы гетероцикла, она увеличивается в ряду: фталазинил < бензимидазолил < бензоксазолил < хинолил. Наибольшую цитотоксическую активность по отношению к нераковым клеткам MRC-5 и, соответственно, самые низкие индексы селективности (SI) проявили комплексы на основе бис-бензоксазолилгидразона. Меньшую активность на линию клеток MRC-5 и, соответственно, большие SI проявили комплексы на основе хлорида меди(II) c бис-бензимидазолил, фталазинил и пиримидилгидразонами 2,6-диацетилпиридина. Индекс селективности (SI) этих соединений равен 3, 5 и 6 соответственно, что делает перспективным дальнейшее исследование этих соединений в качестве противоопухолевых агентов. Известно, что существенное влияние на фармакодинамику, метаболизм и эффективность лекарственного средства оказывает его способность связываться с человеческим сывороточным альбумин (ЧСА), который является главным белком– носителем в кровеносной системе человека. В настоящем исследовании было проведено изучение взаимодействия комплексов с белком бычьего сывороточного альбумина (БСА) – аналогом ЧСА. Результаты исследования показали, что все изученные соединения характеризуются высокими значениями констант связывания, что позволяет сделать вывод об их высоком сродстве к БСА. Исследование механизма связывания комплексов Cu(II) с ДНК раковой клетки было проведено методом молекулярно-динамической симуляции. На примере комплекса Cu(II) c бис-фталазинилгидразоном 2,6-диацетилпиридина показано, что металлохелат вступает в π-стэкинг взаимодействие преимущественно с адениновым и тиминовым основаниями.