Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Тевиноном называется кетон, представляющий собой аддукт Дильса-Альдера природного алкалоида тебаина и метилвинилкетона. Соответственно, получаемые из тевинона спирты называются тевинолами, а их 3-O-деметилированные производные – орвинолами. Вместе тевинолы и орвинолы представляют собой один из важнейших классов лигандов опиоидных рецепторов и, в частности, используются в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии в качестве сильных опиоидных анальгетиков и антагонистов опиоидных рецепторов. Известно, что введение атомов фтора в молекулы физиологически активных соединений способно существенно влиять на их свойства. Поэтому фторированные биологически активные соединения находятся в сфере особого внимания современной медицинской химии. Между тем, к настоящему моменту фторированные тевинолы и орвинолы, а также их фармакология почти не изучены. Поэтому представляет большой интерес изучение влияния замены атомов водорода на фтор в молекулах тевинолов и орвинолов на их свойства. Особый интерес вызывает введение атомов фтора в фармакофорные фрагменты этих соединений. Одним из них является карбинольный атом углерода C(20) и его окружение. Настоящий проект имеет своей основной целью разработку методов получения (включая стереохимический аспект) производных, содержащих атомы фтора в этом фармакофоре. В отчетный период исследовались методы получения и структурной модификации 21,21,21-трифторзамещенных и 21,21-дифторзамещенных тевинолов. Особое внимание уделялось стереоселективности образования нового хирального центра при С(20) в зависимости от метода получения этих спиртов из 21,21,21-трифтортевинона или его нефторированных аналогов, поскольку появление нового хирального центра в молекуле допускает возможность образования смесей С(20)-эпимерных продуктов. Было показано, что 20-алкил-21,21,21-трифтортевинолы могут быть получены как взаимодействием 21,21,21-трифтортевинона с алкильными литий- и магнийорганическими соединениями, так и реакцией существенно более доступного соответствующего нефторированного кетона (тевинона) или его аналогов с более длинной н-алкильной цепью в положении С(20) с (CH3)3SiCF3. Наиболее устойчивая конформация 21,21,21-трифтортевинона была выявлена с помощью квантовомеханических расчетов. Она благоприятствует присоединению металлоорганических соединений к карбонильной группе в соответствии с моделью Фелкина-Ана, которая реализуется в случае RLi с первичными алкильными группами R. При этом хелатирование не вносит или вносит минимальный вклад в механизм реакции. В отличие от этого, MeMgI присоединяется к 21,21,21-трифтортевинону преимущественно в его хелатной конформации, приводя к образованию 20-метил-21,21,21-трифтортевинола с противоположной абсолютной конфигурацией при C(20) в качестве основного продукта. Вторичные и третичные RLi, а также алкильные RMgX (R ≠ Me) восстанавливали 21,21,21-трифтортевинон во вторичные спирты, а не присоединялись по карбонильной группе. Показано, что (CH3)3SiCF3 присоединяется по карбонильной группе тевинона и других 20-алкилкетонов в присутствии CsF. Основные эпимеры 20-алкил-21,21,21-трифтортевинолов, образующиеся в реакциях кетонов с RLi и с (CH3)3SiCF3, имеют противоположные абсолютные конфигурации при С(20); таким образом, оба метода взаимно дополняют друг друга, позволяя целенаправленно получать эпимер с любой желаемой абсолютной конфигурацией. Разработанные методы позволяют выделять некоторые 20-алкил-21,21,21-трифтортевинолы из реакционных смесей после их гидролиза и отгонки растворителя простой кристаллизацией, а не хроматографией, что очень важно в препаративном отношении. Показано, что добавки солей влияют на состав продуктов реакций 21,21,21-трифтортевинона с алкильными магний- и литийорганическими соединениями, позволяя в определенных пределах способствовать преимущественному образованию желаемого продукта. Фармакологическая активность тевинолов и орвинолов зависит от строения ряда фрагментов их молекул, в том числе от наличия/отсутствия двойной связи С=С в положении С(18),С(19), от заместителя при атоме азота N(17) и от заместителя (OH или OCH3) в положении С(3). Поэтому в отчетный период разрабатывались методы осуществления соответствующих модификаций структуры исследуемых С(21)-фторированных алкалоидов. Было найдено, что двойная углерод-углеродная связь C(18)=C(19) в 21,21,21-трифторорвиноне не гидрируется водородом в присутствии Pd/C с образованием 18,19-дигидрированного кетона. Поэтому были разработаны методы получения 18,19-дигидро-21,21,21-трифтортевинолов и соответствующих фторированных орвинолов из доступного нефторированного 18,19-дигидротевинона. Для этого использовались два подхода: 1) введение CF3-группы в 18,19-дигидротевинон с последующей модификацией других фрагментов молекулы; 2) модификация молекулы 18,19-дигидротевинона с введением CF3-группы на поздних этапах трансформации. На примере получения N-циклопропилметилзамещенного 21,21,21-трифтордигидротевинола, трифторзамещенного аналога полупродукта в синтезе антагониста опиатов дипренорфина, было показано, что более предпочтительным является метод, предусматривающий замену метильного заместителя при атоме азота в 18,19-дигидротевиноне с последующим трифторметилированием, а не присоединение CF3-группы к нефторированному кетону с последующей заменой заместителя при атоме азота, поскольку первый вариант (введение CF3-группы на поздних стадиях синтеза) позволяет получить целевой продукт с более высоким общим выходом. Поскольку орвинолы (3-фенолы) обладают более высокой активностью, чем тевинолы (метиловые эфиры 3-фенолов), в отчетный период был разработан метод селективного 3-О-деметилирования 21,21,21-трифтортевинолов действием L-селектрида [трис(втор-бутил)боргидрид лития], который приводит к образованию целевых С(21)-фторированных фенолов. Нами были впервые получены неизвестные ранее 21,21-дифтортевинолы. Они необходимы наряду с С(21)-трифторированными производными для оценки влияния количества атомов фтора в положении С(21) на фармакологическую активность тевинолов и орвинолов. Присоединение CF2H-группы к С(20)-карбонильной функции тевинона при действии Me3SiCF2H в присутствии DMPU и CsF привело смеси С(20)-эпимерных 21,21-дифтортевинолов с низким выходом. В случае 18,19-дигидротевинона реакция в присутствии ГМФТА протекает с удовлетворительным выходом, причем позволяет селективно получить только один из возможных эпимерных спиртов. Реакциями [4+2]-циклоприсоединения тебаина с фторзамещенными акрилатами были получены фторалкиловые эфиры тевинойной кислоты, которые должны обладать повышенной активностью в реакциях переэтерификации и образования амидов, что расширяет синтетические возможности этого класса соединений. Циклоаддукты образовывались с хорошими выходами в виде смесей 7α- и 7β-изомеров с большим преобладанием 7α-изомеров (за исключением аддукта с гексафторизоприпилатом α-фторакриловой кислоты, который образовывался в виде смеси 7α- и 7β-изомеров в соизмеримых количествах). Ссылки на информационные ресурсы в сети Интернет, посвященные проекту: https://rscf.ru/upload/iblock/5aa/6e9gdqmz5k2tzf11rkomzfi0s0or0oeb.pdf https://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2022/data/25814/uid686606_1ec32bc81b50309393e1ed5b495404d21b39d22c.doc

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В рамках выполнения работ по проекту РНФ №22-23-01140 (https://rscf.ru/upload/iblock/5aa/6e9gdqmz5k2tzf11rkomzfi0s0or0oeb.pdf) в 2023 году начато исследование наиболее важных направлений химии 21,21-дифтортевинолов и 21,21-дифторорвинолов и проведена экспериментальная проверка возможности реализации ряда синтетических подходов к получению производных морфинанов, содержащих атомы фтора или фторированные заместители в положениях С(7), С(8) и С(21). Были разработаны методы получения ключевых соединений для синтеза 21,21-дифтортевинолов, 21,21-дифторорвинолов и их 18,19-дигидрированных аналогов: 21,21-дифтортевинона и 18,19-дигидро-21,21-дифтортевинона. Кроме того, был синтезирован 21-фтортевинон – исходное соединение для получения С(21)-монофторированных тевинолов и орвинолов. 21,21-Дифтортевинон и 21-фтортевинон образуются в результате последовательного дефторирования 21,21,21-трифтортевинона действием Mg + Me3SiCl. Таким образом, создана синтетическая основа для получения полного набора С(21)-фторированных опиоидных лигандов тевинольно-орвинольного типа и перехода к исследованию их фармакологии. Показано, что 18,19-дигидрированные аналоги 21,21-дифтортевинона и 21,21,21-трифтортевинона не могут быть получены путем каталитического гидрирования 21,21,21-трифтортевинона с последующими превращениями. С целью разработки альтернативного подхода к получению 18,19-дигидрированных производных был подробно исследован процесс гидрирования тевиналя и показано, что состав продуктов гидрирования зависит от времени реакции. Показано, что получение чистого 18,19-дигидротевиналя невозможно из-за его склонности к эпимеризации по положению С(7), однако для получения 18,19-дигидрированных 21,21-дифтортевинолов может быть использована образующаяся в результате гидрирования тевиналя смесь 18,19-дигидротевиналя и первичного спирта, образующегося в результате восстановления карбонильной группы указанного гидрированного альдегида. Было показано, что препаративным методом синтеза 21,21-дифтор-18,19-дигидротевинона является присоединение Me3SiCF2H по карбонильной группе 18,19-дигидротевиналя с последующим окислением. Аналогичный подход к синтезу негидрированного 21,21-дифторкетона реализуем, но целевой продукт получается с низким выходом. Таким образом, в препаративных целях получать 21,21-дифтортевинон целесообразно из 21,21,21-трифтортевинона реакцией дефторирования, а его 18,19-дигидрированный аналог – из 18,19-дигидриротевиналя реакцией с Me3SiHCF2 с последующим окислением смеси вторичных спиртов. Показано, что общим методом получения 21,21-дифтортевинолов является взаимодействие 21,21-дифтортевинона или его 18,19-дигидрированного аналога с RLi или RMgX. Обычно реакции приводят к образованию смеси С(20)-эпимерных 21,21-дифтортевинолов, однако в ряде случаев реакции идут с высокой степенью диастереоселективности, что позволяет выделить основной диастереомер спирта простой перекристаллизацией остатка после гидролиза реакционной смеси, экстракции и отгонки растворителя без использования хроматографии. В отличие от RLi, при использовании в реакциях с 21,21-дифтортевиноном или его гидрированным аналогом RMgX, в которых группа R является алкильной и содержит бета-водородные атомы, вместо процесса присоединения по карбонильной группе кетона происходит её восстановление до вторичного спирта. Легко доступные кетоны – тевинон и 18,19-дигидротевинон – могут быть использованы для получения 20-метил-21,21-дифтортевинолов и соответствующих 18,19-дигидрированных аналогов реакциями с Me3SiHCF2 в присутствии CsF и DMPU или ГМФТА. Для получения 20-R-21,21-дифтортевинолов могут быть использованы нефторированные кетоны с соответствующими заместителями R при карбонильной функции, однако они синтетически менее доступны. Показано, что реакции 20-оксопроизводных, таких как тевиналь, тевинон, их 18,19-дигидрированных аналогов, проводимые в присутствии CsF сопровождаются катализируемой этим основанием перегруппировкой. Однозначно установлены структуры продуктов перегруппировки. Разработаны два подхода к получению 21,21-дифтортевинолов, содержащих в положении N(17) аллильный, циклопропилметильный или циклобутилметильный заместитель вместо «природной» метильной группы. Первый заключается в трансформациях заместителя при атоме азота в 21,21-дифторированном тевиноле с сохранением уже введенной CHF2-группы. Второй основан на введении в предварительно модифицированную нефторированную молекулу 6,14-эндо-этаноморфинана CHF2-фрагмента на последней стадии трансформации. Этот результат важен тем, что указанные заместители в положении N(17) тевинолов и орвинолов управляют профилем их фармакологической активности. Показано, что для 3-О-деметилирования 21,21-дифтортевинолов в соответствующие 21,21-дифторорвинолы необходимо использовать n-PrSNa или L-селектрид. Реакции тевинона, 18,19-дигидротевинона, оксикодона с электрофильными фторирующими реагентами (NFOBS, NFSI и SelectFluor) приводят к сложным и трудноразделимым смесям продуктов, среди которых присутствуют молекулы, содержащие фрагменты CF и CF2. Используя разработанные в ходе выполнения проекта синтетические методы, были синтезированы некоторые 21,21,21-трифторзамещенные и 21,21-дифторзамещенные производные известных лекарственных молекул. Эти соединения позволяют начать изучение взаимосвязи «структура-активность» в ряду С(21)-фторированных опиоидных лигандов на основе орвинолов.