КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-23-01101

НазваниеСтруктурные исследования пероксосольватов активных фармацевтических субстанций – путь к новым лекарственным формам.

РуководительЧураков Андрей Викторович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2022 г. - 2023 г. 

Конкурс№64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-502 - Кристаллохимия

Ключевые словапероксосольваты, сокристаллы, активные фармацевтические субстанции, кристаллическая структура, рентгеноструктурный анализ, сетки водородных связей, вторичные взаимодействия, кристаллическая упаковка

Код ГРНТИ31.15.17

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В последнее время создание комбинированных лекарственных препаратов стало одним из наиболее актуальных направлений фармацевтики, поскольку совместное использование двух (или более) активных ингредиентов дает возможность увеличить биологическую активность лекарственных препаратов, улучшить биодоступность, направленно изменять фармакокинетику, создавать удобные и стабильные лекарственные формы. Наибольший интерес вызывает не просто использование механических смесей активных фармацевтических субстанций (АФС), а получение сокристаллов, образованных различными АФС или АФС и вспомогательными веществами. Дизайн состава и строения таких сокристаллов зачастую позволяет кардинально изменять биодоступность и фармакокинетику каждого из компонентов за счет изменений в термодинамической и кинетической растворимости. Последнее вызвано тем, ключевую роль в образовании и стабильности сокристаллов АФС играют водородные связи: их прочность, количество, топология сеток и кооперативные эффекты в кристаллической упаковке. Перекись водорода является широко используемым препаратом для наружного, интраназального и стоматологического применения, поскольку она обладает непревзойденным кровеостанавливающим и дезинфицирующим действием. Однако, ее использование связано с рядом неудобств: 1) самопроизвольный распад при хранении с выделением кислорода, приводящий к быстрой потере активности; 2) низкая допустимая концентрация (3-5 %), не приводящая к ожогам; 3) возможность порчи и даже взрыва стеклянной или пластиковой упаковки из-за создающегося повышенного давления кислорода; 4) жидкая форма, неудобная при использовании в полевых условиях. Казалось бы, что очевидным решением этих проблем является использование пероксосольватов – твердых кристаллических аддуктов перекиси водорода, образованных за счет водородных связей между молекулами пероксида и органического коформера. Несмотря на то, что сейчас известно более сотни органических пероксосольватов, некоторые из которых широко используются в промышленности для отбеливания и обеззараживания, до сих пор пероксосольваты не нашли применения в медицине. Это кажется странным, поскольку получение стабильных пероксосольватов АФС противомикробного, противогрибкового, антиугревого или эпидермально-регенеративного действия выглядит вполне возможным, поскольку большинство таких коформеров содержат достаточное количество атомов, способных образовывать как донорные, так и акцепторные водородные связи. Возможной причиной может быть то, что препараты упомянутых классов содержат значительное количество «фармакологически» активных фрагментов, таких как нитро-, азо-, гидразо-, сульфо-, сульфамидо-, дисульфидо-, триалкиламино- и т.д., которые еще недавно считались неустойчивыми к окислению пероксидом водорода или неспособными образовывать прочные водородные связи. Таким образом, для целенаправленного получения стабильных пероксосольватов с АФС необходимы рентгеноструктурные исследования и квантово-химические расчеты в кристаллической фазе широкого ряда простых модельных пероксосольватов, образованных коформерами, содержащими «фармоактивные» азото- и серусодержащие группировки и получение ранее неизвестных сведений о геометрии и энергетических характеристиках водородных связей.

Ожидаемые результаты
Получение, выращивание пригодных для РСА кристаллов и прецизионные рентгенодифракционные исследования не менее 15 новых пероксосольватов АФС противомикробного и противогрибкового действия, а также ряда ранее неизвестных простых модельных пероксосольватов, образованных коформерами, содержащими «фармоактивные» азото- и серусодержащие фрагменты. Анализ геометрии, энергетических характеристик и топологии сеток водородных связей, образуемых пероксидом водорода и нитро-, азо-, гидразо-, сульфо-, сульфамидо-, дисульфидо-группами. Получение данных по термической стабильности и устойчивости к выветриванию полученных пероксосольватов. Получение данных по фазовому составу пероксосольватов при получении из разбавленных растворов пероксида водорода. На основе получаемых данных по кристаллическим упаковкам пероксосольватов, формулирование критериев возможности образования и стабильности пероксосольватов АФС (симметрия коформеров, наличие или отсутствие определенных функциональных групп и циклических фрагментов и т.д.) .

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Новые пероксосольваты цвиттерионных сульфокислотных производных таурина C2H7NO3S•H2O2 (1), сульфаниловой кислоты C6H7NO3S•H2O2 (2), C6H7NO3S•0.5(H2O2) (3), 3-пиридинсульфоновой кислоты C5H5NO3S•H2O2 (4), фенантролин-5-сульфоновой кислоты C12H8N2O3S•H2O2 (5), N-циклогексилтаурина C8H17NO3S•2(H2O2) (6), гидрокси(хинолин-2-ил)метансульфоновой кислоты C10H9NO4S•1.25(H2O2)•0.25(H2O) (7), C10H9NO4S•H2O2 (8), C10H9NO4S•0.94(H2O2)•0.06(H2O) (9) были получены кристаллизацией из растворов в концентрированной перекиси водорода и их кристаллические структуры были установлены с помощью рентгенодифракционных методов. Показано, что во всех исследованных соединениях зарядово-промотированные водородные связи HOOH...ˉO3S и NH+...ˉO3S играют структурообразующую роль. Обнаружена четкая зависимость между длинами связей S-O и характером их Н-связывания. Так, чем больше количество образуемых атомом кислорода водородных связей, тем больше расстояние S-O: 1.439–1.446 Å (нет Н-связей), 1.451–1.464 Å (одна Н-связь), и 1.460–1.470 Å (две Н-связи). Выполнен сравнительный анализ прочности всех известных к настоящему времени межмолекулярных HOOH...O связей. Найдено, что: 1. Зарядово-промотированные связи HOOH...ˉO являются сильнейшими. 2. Водородные связи, образованные дианионами, существенно короче образованных моноанионами. 3. Взаимодействия HOOH...O2N слабейшие из всех наблюдаемых. Это существенно для будущих попыток получения стабильных пероксосольватов высокоэнергетических соединений и нитросодержащих фармакологических препаратов с антимикробной или гематостатической активностью для лечения кожных, отоларингологических и стоматологических заболеваний. 4. Донорные водородные связи пероксида водорода HOOH...ˉO значительно прочнее аналогичных образуемых водой (2.710 vs. 2.823 Å). Впервые найден полиморфизм и температурный фазовый переход для пероксосольватов. Обнаружена существенная температурная зависимость длины связи О-О для соединения 6.

 

Публикации

1. Гончаренко А.А., Захаров А.Ю., Калле П., Беззубов С.И., Чураков А.В. Цвиттер-ионные бисульфитные аддукты альдегидов: синтез, структура и строение продуктов их окисления Известия Академии наук. Серия химическая, т. 71, № 10, с. 2263-2271 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1007/s11172-022-3654-4

2. Чураков А.В., Приходченко П.В. Peroxosolvates of biologically active compounds 2nd International symposium «Noncovalent interactions in synthesis, catalysis, and crystal engineering (NCI-2022), Moscow, Russia, 2022, Book of abstracts, p. 43 (год публикации - 2022)

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
1. Впервые получены и структурно исследованы пероксосольваты реально используемых в медицинской практике антибиотиков хинолонового ряда, представляющих собой амфотерные соединения. Проведен тщательный кристаллохимический анализ упаковок, выявлены основные структурообразующие межмолекулярные взаимодействия и результирующие супрамолекулярные мотивы. Установлено, что в этих относительно стабильных аддуктах коформеры могут иметь как цвиттер-ионное, так и неионное строение. На примере пероксосольвата ципрофлоксацина показано, что в случае цвиттер-ионного строения, в их структурах наблюдается образование крупных островных водородно-связанных кластеров из молекул H2O2, приводящееся к высокому содержанию активного кислорода. Эти результаты указывают на принципиальную возможность получения мощных антибактериальных препаратов комбинированного действия на основе пероксосольватов за счет взаимоусиливающего фармакологического действия коформеров и сольватного связанного пероксида водорода. Подобные соединения выглядят очень перспективно для дермального, оториноларингологического и стоматологического применения. 2. Получены и структурно охарактеризованы новые пероксосольваты двух весьма простых, но биологически очень важных молекул – п-аминобензойной кислоты H2N-C6H4-CO2H (PABA) и ее амида (AMBZ). Впервые зафиксирована цвиттер-ионная форма PABA в кристаллическом состоянии. На основе кристаллохимического анализа упаковки C7H7NO2•1.5(H2O2) установлено, что энергетически невыгодная (из-за разделения заряда и нарушения π-сопряжения) цвиттер-ионная форма PABA в кристалле пероксосольвата возникает за счет образования прочных, почти-линейных зарядово-поддержанных водородных связей типов HOOH…ˉO2С , NH+…O2H2 и NH+…ˉO2С . Проведен сбор и предварительная обработка прецизионных дифракционных данных для этих аддуктов. 3. Проведены рентгенодифракционные исследования новых пероксосольватов изомерных аминобензолсульфокислот. Показано, что в случае образования прочных внутримолекулярных водородных связей (орто-изомер), в кристалле возникают цепочечные пероксидные кластеры за счет средней силы взаимодействий типа HOOH…O2H2. Очевидно, это связано с недостаточным количеством протонодонорных центров в молекулах коформера из-за их частичной занятости во внутримолекулярных Н-связях. 4. Разработана и оптимизирована новая, удобная и безопасная лабораторная методика получения значительных количеств высококонцентрированной перекиси водорода (96-98%). Основой метода является медленное концентрирование коммерчески доступных высокочистых (не содержащих стабилизирующих добавок) 50% растворов электрохимической перекиси с рефрактометрическим контролем состава кубового остатка при давлениях 8 – 10 мбар. Четко установлен безопасный температурный диапазон для процесса - 45-50°С, приводящий к растворам с концентрациями выше 96% в разумное время. Показано, только использование высокочистого исходного пероксида дает возможность получить концентрат, хранящийся без заметного разложения достаточно длительное время. Заявленные цели и задачи проекта выполнены. В 2023 г. опубликованы 2 статьи в ведущих научных журналах (одна из них – Q1). Информационные ресурсы в сети Интернет (url-адреса), посвященные проекту) https://sciencemon.ru/office/org/blog/262249/ https://dzen.ru/media/igic_ras/novye-kristallicheskie-addukty-perekisi-vodoroda-s-cvitterionnymi-sulfokislotami-64fe98f9c3cbad4824bc523e

 

Публикации

1. Беззубов С.И., Якушев И.А., Медведев А.Г., Приходченко П.В., Чураков А.В Polymorphism and peroxomorphism in peroxosolvates of zwitterionic sulfonic acids: features of H‑bonding and crystal packing Cryst. Growth Des., V. 23, № 10, p. 7252-7265 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1021/acs.cgd.3c00656

2. Киселева М.А., Приходченко П.В., Чураков А.В. Novel peroxosolvates of quinolone antibiotics containing large hydrogen peroxide clusters Mendeleev Communications, - (год публикации - 2024)

3. Киселева М.А., Чураков А.В. The first direct evidence for the existence of zwitterionic paba molecules: crystal structure of C7H7N1O2•1.5(H2O2) peroxosolvate. New Emerging Trends in Chemistry Conference (NewTrendsChem-2023), Yerevan, Armenia, p. 200 (год публикации - 2023)

4. Чураков А.В., Приходченко П.В. Hydrogen peroxide adducts of bioactive compounds. New Emerging Trends in Chemistry Conference (NewTrendsChem-2023), Yerevan, Armenia, p. 130 (год публикации - 2023)

Возможность практического использования результатов
В ходе выполнения проекта нами была обнаружена возможность получения пероксосольватов реально применяемых в медицинской практике антибиотиков хинолоновой группы. В будущем это может привести к созданию новых фармакологических форм с мощным антибактериальным действием за счет синергетического эффекта коформера-АФС и кристаллосольватной перекиси водорода для лечения кожных, стоматологических и отоларингологических проблем.