КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 22-23-01009
НазваниеОптимизация структуры алкалоида фаскаплизин - перспективного соединения-лидера для создания новых антибактериальных лекарственных кандидатов
РуководительЖидков Максим Евгеньевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет", Приморский край
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2022 г. - 2023 г. |
Конкурс№64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые словаФаскаплизин, целенаправленный синтез, пиридо[1,2-a:3,4-b']дииндол, противоопухолевая активность, антибактериальная активность
Код ГРНТИ31.23.00
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В последнее время вторичные метаболиты из организмов Мирового океана все чаще рассматриваются в качестве перспективных соединений для создания новых лекарственных препаратов. Среди широкого спектра вторичных метаболитов морского происхождения, известных на сегодняшний день, особое место занимает группа алкалоидов, в основе которых лежит пентациклическая система пиридо[1,2-a:3,4-b']дииндола (1), более известные как фаскаплизиновые алкалоиды. Наиболее изученным представителем этой серии природных соединений является красный пигмент фаскаплизин (2), впервые выделенный из губки Fascaplysinopsis sp. в 1988 году (рис. 1 здесь и далее в сопроводительном файле).
Данный алкалоид обладает широчайшим спектром биологической активности, сочетая противобактериальное, противогрибковое и противовирусное действие с антиангиогенными свойствами и цитотоксической активностью в отношении различных типов опухолевых клеток. Молекулярные механизмы действия фаскаплизина включают индукцию апоптоза по нескольким альтернативным направлениям, подавление клеточного цикла за счет селективного ингибирования фермента циклинзависимой киназы 4, а также способность ингибировать сигнальный каскад PI3K / Akt / mTOR, ответственного в том числе за подавление ангиогенеза. Все это помещает фаскаплизин в число перспективных соединений-лидеров для создания новых лекарственных препаратов.
В ходе ранее проведенных исследований для одного из производных нативного алкалоида была выявлена высокая антибактериальная активность. В рамках представленного проекта предполагается провести дальнейшую оптимизацию структуры лидирующего соединения путем синтеза и изучения серии его специфических производных и аналогов.
Ожидаемые результаты
По итогам реализации проекта ожидается получение на основе производных и аналогов морского алкалоида фаскаплизин новых перспективных соединений, обладающих высоким и избирательным антибактериальным действием. Научная значимость проекта включает определение терапевтического потенциала исследуемой базовой структуры для решения важнейшей задачи, стоящих перед современной медициной. Сочетание в выбранном соединении-лидере сразу нескольких достоверно установленных механизмов биологического действия хорошо согласуется с общемировой тенденцией применения комбинированных средств, а также увеличивает вероятность выявления в ряду исследуемых веществ антибактериальных препаратов нового структурного типа. Практическое значение ожидаемых результатов обусловлено возможностью их использования для терапии пациентов с инфекционными заболеваниями, устойчивыми к повсеместно применяемыми антибактериальными препаратами, в том числе развивающимися в условиях стационара.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В рамках отчетного периода был осуществлен целенаправленный синтез десять аналогов лидирующего соединения, включая три его региоизомера, три монозамещенных, два дизамещенных и два тризамещенных аналога. Для полученных соединений изучена антибактериальная активность в отношении 10 штаммов грамположительных и 1 штамма грамотрицательных бактерий, включая антибиотико-резистентные культуры, в условиях in vitro. Для всех изученных соединений показана высокая противобактериальная активность в отношении грамположительных бактерий.
Публикации
1. Жидков М.Е., Кауне М., Кантемиров А.В., Смирнова П.А., Спирин П.В., Сидорова М.А., Стадник С.А., Широкова Е. Я., Калужный Д.Н., Тряпкин О.А., Бусенбендер Т., Хаусчилд Дж., Рохлфинг Т., Прассолов В., Бокемейер М., Грифен М., Амсберг, Г., Дышловой С.А. Study of Structure–Activity Relationships of the Marine Alkaloid Fascaplysin and Its Derivatives as Potent Anticancer Agents Marine drugs, Mar. Drugs 2022, 20, 185 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/md20030185
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе реализации второго этапа данного проекта был осуществлен целенаправленный синтез 10 монозамещенных аналогов лидирующего соединения.
Для полученных соединений изучена антибактериальная активность в отношении 10 штаммов грамположительных и 1 штамма грамотрицательных бактерий, включая антибиотико-резистентные культуры, в условиях in vitro. Для всех изученных соединений показана высокая противобактериальная активность в отношении грамположительных бактерий. Проведен анализ зависимости структура – биологическая активность, выявлены основные закономерности.
Результаты изучения противомикробной активности in vivo показали, что выживаемость мышей, инфицированных S. aureus, увеличивалась после однократного внутривенного введения исследуемых соединений дозозависимым образом. ED50 для изученного производного фаскаплизина была семь раз ниже, чем у эталонного ванкомицина. В обоих случаях 100%-ная выживаемость экспериментальных животных не была достигнута при использованных дозах.
Публикации
1. Тряпкин О.А., А.В. Кантемиров А.В., Дышловой С.А., Прассолов В.С., Спирин П.С., Г. фон Амсберг Г, Сидорова М.А., Жидков М.Е. A New Mild Method for Synthesis of Marine Alkaloid Fascaplysin and Its Therapeutically Promising Derivatives Marine Drugs, 21, 424. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/md21080424
Возможность практического использования результатов
Разработка антибиотиков на основе новых структурных мотив является важней стратегической задачей, стоящей перед человечеством в настоящее время. Производные алкалоида фаскаплизин обладают исключительно высоким потенциалом для ее решения. Полученные в рамках Проекта данные свидетельствуют, что ключевым ограничением полученных на текущий момент производных данного алкалоида является быстрая инактивация или выведение из кровотока или тканей за счет высокой липофильности или ускоренного метаболизма, что приводит к снижению эффективных концентраций. Кроме того, недостаточная растворимость в воде представляла собой ограничение для испытаний in vivo. Следовательно, дальнейшие исследования альтернативных химических модификаций фаскаплизина должны быть направлены на повышения его растворимости при сохранении антимикробной активности. Многообещающие направления включают разработку новых лекарственных форм и оптимизацию схем лечения.