Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе работы по проекту в отчетном периоде проведено изучение новой каталитической системы для аллилирования иминов. Данная система включает в себя фосфиновые комплексы меди(I) с различными лигандами, а также аминными аддуктами триаллилборана. Это первый пример эффективного использования в катализе триаллильных органоборанов в виде аддуктов, которые безопасны в обращении и толерантны ко многим функциональным группам. Изучением реакционной способности аминных аддуктов методом УФ-спектрофотометрии на модельной реакции аллилирования 2-бром-4-фторфенил-замещенного имина Эллмана были определены кинетические характеристики аддуктов (константы скоростей аллилирования) и выявлен наиболее активный диметиламиновый аддукт триаллилборана. Поскольку в реагенте содержатся три аллильные группы, обладающие разной реакционной способностью был синтезирован промежуточный метиламиновый аддукт диаллил(изопропокси)борината - крайне реакционноспособное соединение, которое стабильно при температуре -20 С или короткое время в растворе изопропанола в присутствии 2-х эквивалентов метиламина. Константа аллилирования этим аллилборным производным на порядок выше соответствующего метиламинового аддукта триаллилборана. Проведение оптимизационных экспериментов по аллилированию иминов с варьированием растворителя, температуры, катализатора, добавки и скорости прибавления протонирующего агента (спирта) позволили реализовать высокодиастереоселективное алллирование иминов Эллмана с дешевыми и доступными катализаторами на основе трифенилфосфинов. Энантиомерная чистоты была определена методом ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе с использованием рацемических стандартов. В результате исследования был получен ряд ароматических и гетероароматических производных гомоаллиламинов с энантиомерной чистотой >99%. В настоящее время работа продолжается, в том числе, по расширению данного метода на асимметрическое каталитическое аллилирование прохиральных иминов с медными катализаторами на основе хиральных N-гетероциклических лигандов.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Главным достижением работы по гранту РНФ 22-23-00944 стало введение в инструментарий каталитических методов новых высокоактивных аллилирующих реагентов на основе аллильных триорганоборанов. Ранее считалось, что такие активные реагенты невозможно использовать в катализе, поскольку атом бора в триорганоборанах обладает высокой Льюисовой кислотностью и активирует С=О или C=N связи гораздо сильней чем любой катализатор. Как следствие этого активирующего эффекта, некаталитическая реакция идет гораздо быстрее, чем каталитическая – например, аллилирование альдегидов и иминов происходит с триаллилбораном мгновенно даже при -100 С. Открытые недавно нами аллилирующие реагенты – аминные аддукты триаллилборана (AAT) – оказалось возможно эффективно использовать в Cu(I)-катализируемых реакциях аллилирования иминов, что было всесторонне изучено в ходе выполнения проекта РНФ. Была разработана удобная и простая методика оценки каталитической активности, получены количественные кинетические характеристики различных ААТ в реакциях каталитического аллилирования, которые убедительно продемонстрировали превосходство в скорости аллилирования (до тысячи раз) с нашими реагентами относительно традиционно используемых пинаколовых эфиров аллилбороната. Применяя квантово-химические DFT расчеты и сравнивая их с экспериментальными данными, был сделан вывод, что наблюдаемые скорости аллилирования соответствуют константам диссоциации аминного фрагмента и триаллилборана. Таким образом, основная стадия каталитического процесса – перенос аллильной группы с бора на медь протекает через незакомплексованный аллилборан – это исключительно быстрый и эффективный процесс. Также были определены и другие важные закономерности этого каталитического процесса. Основными преимуществами ААТ являются высокая активность и атомная экономичность, поскольку балластная часть молекулы минимальная, а массовое содержание аллильных групп выше, чем у всех известных аллильных производных металлов и металлоидов. Продуктами аллилирования иминов являются гомоаллиламины, которые широко востребованы в современной медицинской химии для синтеза высокотехнологичных лекарственных веществ против онкологии, грибковых заболеваний, вирусных инфекций и многих других. В ходе проекта был получен широкий ряд хиральных энантиомерно чистых гомоаллильных производных через диастереоселективное каталитическое аллилирование иминов Эллмана, что продемонстрировало универсальность нашего метода. Вместе с тем, был реализован препаративный синтез энантиомерно чистого NHC-лиганда для медного катализатора на основе 1,2-дифенилэтилендиамина, где ключевыми стадиями синтеза были сочетания затрудненных арилбромидов с диаминами по Бухвальду-Хартвигу. Хотя данный NHC-лиганд ранее был синтезирован американскими химиками под руководством A. Hoveyda, полностью отсутствовали детали синтеза и характеризация промежуточных веществ. После начала работы мы выявили принципиальную проблему данного синтеза – частичную рацемизацию хиральных центров в продуктах сочетания, что исключало полноценное использование данного лиганда в энантиоселективном катализе. В ходе выполнения проекта мы смогли подобрать условия реакции аминирования и последующей очистки продукта, чтобы синтезировать лиганд и соответствующий медный катализатор с энантиомерной чистотой >99%. Таким образом, был создан задел для разработки нового метода энантиоселективного каталитического аллилирования на наших аллилирующих реагентах. Также в ходе проекта были изучены реакции аллилирования оксимов и гидразонов, соответствующими гидроксиламиновыми и гидразиновыми аддуктами триаллилборана, генерированными in situ. Определены параметры устойчивости этих аддуктов в метанольном растворе. Синтезирован ряд гомоаллилгидроксиламинов исходя из алифатических и ароматических альдегидов. Показано, что кетопроизводные в стандартных условиях не реагируют с гидроксиламиновым аддуктом триаллилборана и требуется дальнейшее изучение данного процесса. По разработанной методике получены аллилированные производные альфа- и бета-гидроксиламинофосфонатов. Их реакционная способность не отличается от оксимов типичных алифатических альдегидов. Синтетическая цепочка из бета-гидроксиламинофосфоната продолжена до синтеза циклического аналога противомалярийного препарата фосмидомицина. В заключение, нужно подчеркнуть, что наше исследование является первым, которое демонстрирует возможность использования в катализе высокоактивных триорганоборанов. Данный результат поможет решить фундаментальую проблему медленного трансаллилирования с боронатными эфирами не молько на медных катализаторах, но и на многих других, что должно расширить возможности катализа с аллилборанами. Исключительно высокая атомная эффективность и безопасность ААТ также должна быть перспективна для применения данных реагентов не только в лабораторных исследованиях, но и в препаративных или мелкотоннажных синтезах.